ACID MICOFENOLIC SANDOZ 180mg comprimate gastrorezistente - prospect medicament

Acid micofenolic Sandoz 180 mg comprimate gastrorezistente

Acid micofenolic Sandoz 360 mg comprimate gastrorezistente

Acid micofenolic (ca micofenolat de sodiu)

Acid micofenolic Sandoz 180 mg comprimate gastrorezistente

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine acid micofenolic 180 mg (ca micofenolat de sodiu).

Lactoză anhidră 45 mg per comprimat

Acid micofenolic Sandoz 360 mg comprimate gastrorezistente

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine acid micofenolic 360 mg (ca micofenolat de sodiu).

Lactoză anhidră 90 mg per comprimat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat gastrorezistent

Acid micofenolic Sandoz 180 mg comprimate gastrorezistente

Comprimate filmate rotunde, de culoare galben-verzuie, cu margini teșite și marcate cu 'C” pe o parte.

Dimensiuni aproximativ 10,4 x 4,2 mm.

Acid micofenolic Sandoz 360 mg comprimate gastrorezistente

Comprimate filmate ovale, de culoare roșu-portocaliu deschis, marcate cu 'CT” pe o parte.

Dimensiuni aproximativ 17,6 x 7,2 x 6,3 mm.

Acid micofenolic Sandoz este indicat în asociere cu ciclosporină şi corticosteroizi pentru profilaxia rejetului acut de grefă, la pacienţii adulți cărora li s-a efectuat transplant alogen renal.

Tratamentul cu Acid micofenolic Sandoz trebuie iniţiat şi continuat de către medici specialişti, cu

experienţă în efectuarea transplanturilor.

Doza recomandată este de 720 mg, administrată de două ori pe zi (doza zilnică 1440 mg). Această doză de

Acid micofenolic Sandoz corespunde, din punct de vedere al conţinutului în acid micofenolic (AMF), cu 1 g micofenolat mofetil administrat de două ori pe zi (doza zilnică 2 g).

Pentru informaţii suplimentare privind corespondenţa dozelor terapeutice de micofenolat sodic şi micofenolat mofetil, vezi pct. 4.4. şi pct. 5.2. Pentru pacienţii de novo, tratamentul cu Acid micofenolic Sandoz trebuie început în primele 72 de ore după transplant. Acid micofenolic Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente. Pacienţii pot selecta oricare variantă, dar trebuie să respecte opţiunea selectată (vezi 5.2.).

Pentru a menține integritatea filmului enteric comprimatele de Acid micofenolic Sandoz nu trebuie zdrobite. În cazul în care este necesară zdrobirea comprimatelor, trebuie evitate inhalarea pulberii sau contactul direct al acesteia cu pielea și mucoasele. Dacă are loc un astfel de contact, se va spăla bine pielea cu apă și săpun; se vor clăti ochii cu apă curată.

Nu sunt disponibile suficiente date pentru a susţine eficacitatea şi siguranţa micofenolatului de sodiu la copii şi adolescenţi. Sunt disponibile date limitate privind farmacocinetica în cazul pacienţilor pediatrici cu transplant renal (vei pct. 5.2).

Doza recomandată la pacienţii vârstnici este de 720 mg, de două ori pe zi.

La pacienţii la care funcţia renală a grefei este întârziată post-operator, nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 5.2.).

Pacienţii cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară <25 ml·min-1·1,73 m-2) trebuie atent monitorizaţi şi doza zilnică de Acid micofenolic Sandoz nu trebuie să depăşească 1440 mg.

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu transplant renal şi insuficienţă hepatică severă.

Tratamentul în timpul perioadelor de rejet

Rejetul transplantului renal nu conduce la modificări în farmacocinetica acidului micofenolic; nu este necesară modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului cu Acid micofenolic Sandoz.

Acid micofenolic Sandoz nu trebuie administrat la pacienții cu hipersensibilitate la micofenolat sodic, acid micofenolic sau micofenolat mofetil sau la oricare din excipienţi enumerați la pct. 6.1.

Acid micofenolic Sandoz nu trebuie administrat femeilor cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive efective.

Administrarea acid micofenolic Sandoz nu trebuie începută la femeile cu potențial fertil în absența unui test de sarcină care să excludă utilizarea neintenționată a medicamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

Acid micofenolic Sandoz nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă nu există un tratament alternativ adecvat pentru prevenirea rejetului de transplant (vezi pct. 4.6).

Acid micofenolic Sandoz nu trebuie administrat femeilor care alăptează (vezi pct.4.6).

Pacienţii care primesc regimuri imunosupresive ce implică combinaţii de medicamente, inclusiv Acid micofenolic Sandoz, prezintă risc crescut de dezvoltare a limfoamelor sau a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.8.). Riscul pare a fi asociat cu intensitatea şi durata imunosupresiei mai mult decât cu utilizarea unui agent specific. Ca sfat general, pentru a reduce riscul cancerului de piele, trebuie să fie limitată expunerea la lumina solară şi raze UV prin purtarea de haine protectoare şi utilizarea unei creme cu factor de protecţie solară ridicat.

Pacienţii care primesc tratament cu Acid micofenolic Sandoz trebuie instruiţi să raporteze imediat orice semn de infecţie, echimoze neaşteptate, sângerări sau orice altă manifestare a depresiei măduvei osoase.

Pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv Acid micofenolic Sandoz, au un risc crescut pentru infecţii cu germeni oportunişti (bacteriene, fungice, virale şi cu protozoare), infecţii cu risc vital şi sepsis (vezi secţiunea 4.8). Printre infecţiile cu germeni oportunişti se numără nefropatia asociată virusului BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată virusului JC. Aceste infecţii sunt frecvent asociate cu încărcătură totală mare de imunosupresoare şi pot conduce la situaţii grave sau chiar letale, pe care medicul trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi cu simptome ale deteriorării funcţiei renale sau neurologice.

Au fost raportate hipogamaglobulinemie în asociere cu infecţii recurente la pacienţii cărora li s-a administrat Acid micofenolic Sandoz în asociere cu alte imunosupresoare. În unele cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un imunosupresor alternativ a dus la normalizarea nivelurilor plasmatice ale IgG. Pacienţilor cărora li se administrează Acid micofenolic Sandoz care dezvoltă infecţii recurente trebuie să li se măsoare valorile imunoglobulinelor plasmatice. În cazurile de hipogamaglobulinemie susţinută, relevantă din punct de vedere clinic, trebuie avute în vedere măsuri adecvate, luând în calcul efectele citostatice pe care acidul micofenolic le are asupra limfocitelor T şi B.

A fost raportată bronşiectazie la pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat sodic în asociere cu alte imunosupresoare. În unele dintre aceste cazuri, trecerea de la derivatele AMF la un imunosupresor alternativ a dus la ameliorarea simptomelor respiratorii. Riscul de bronșiectazii poate fi corelat cu hipogamaglobulinemia sau poate fi un efect direct asupra plămânului. Au existat de asemenea raportări izolate de boală pulmonară interstițială.Se recomandă ca pacienţii care dezvoltă simptome pulmonare persistente, cum sunt tusea şi dispnea, să fie investigați pentru a se identifica orice dovezi de boală pulmonară interstiţială existentă.

Reactivarea hepatitei B (HVB) sau hepatitei C (HVB) a fost raportată la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv derivatele acidului micofenolic (AMF), micofenolatul sodic şi micofenolatul mofetil (MMF). Se recomandă monitorizarea pacienţilor infectaţi pentru a se identifica semne clinice şi de laborator ale infectării cu HVB sau HVC.

Au fost raportate cazuri de aplazie pură de celule roşii (APCR) la pacienţii trataţi cu derivaţi de AMF (care includ micofenolatul mofetil si micofenolatul sodic) în asociere cu alţi agenţi imunosupresori. APCR poate fi reversibilă la reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului. Moficările tratamentului cu Acid micofenolic Sandoz trebuie realizate numai sub supraveghere atentă la pacienţii cu transplant, pentru reducerea la minimum a riscului de rejet (vezi pct. 4.8).

Pacienţii care primesc Acid micofenolic Sandoz trebuie monitorizaţi pentru apariția discrazilor sangvine (de exemplu neutropenie sau anemie - vezi pct. 4.8), ce poate fi asociată cu acidul micofenolic (AMF), medicaţia simultană, infecţiile virale sau anumite combinaţii ale acestor cauze. Pacienţilor cărora li se administrează Acid micofenolic Sandoz trebuie să li se efectueze o hemoleucogramă completă săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua şi a treia lună de tratament şi apoi o dată pe lună până la sfârşitul primului an de tratament. Dacă apar discraziile sangvine (de exemplu neutropenie cu numărul absolut al neutrofilelor < 1,5 x 103/µl sau anemie) poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Acid micofenolic Sandoz. Pacienţii trebuie sfătuiţi că vaccinările pot fi mai puţin eficiente şi utilizarea vaccinurilor cu germeni vii atenuaţi trebuie evitată în timpul tratamentului cu AMF. Vaccinarea contra gripei poate fi utilă. Medicii trebuie să urmeze recomandările ghidurilor naţionale privind vaccinarea antigripală.

Acid micofenolic Sandoz trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni digestive active, grave, deoarece derivaţii AMF au fost asociaţi cu un risc crescut al incidenţei reacţiilor adverse la nivelul tractului digestiv, incluzând cazuri izolate de ulceraţii, hemoragii şi perforări ale acestuia.

Se recomandă ca Acid micofenolic Sandoz să nu se administreze concomitent cu azatioprina, deoarece nu

a fost evaluată administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Acidul micofenolic (sub forma de sare de sodiu) şi micofenolatul mofetil nu trebuie interschimbate sau înlocuite la întâmplare deoarece profilele farmacocinetice sunt diferite. Micofenolatul sodic a fost administrat în asociere cu corticosteroizi şi ciclosporină.

Există o experienţă limitată privind utilizarea concomitentă cu terapii de inducție precum globulina anti-

T- limfocitară sau basiliximab. Nu au fost studiate eficacitatea şi siguranţa utilizării micofenolatului sodic cu alţi agenţi imunosupresivi (de exemplu tacrolimus).

Acid micofenolic Sandoz conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Administrarea concomitentă a Acid micofenolic Sandoz cu medicamentele care interferă cu circuitul enterohepatic, de exemplu colestiramina sau cărbunele activat, poate conduce la o expunere sistemică la AMF sub-terapeutică și reducerea eficacităţii.

Micofenolatul sodic este un inhibitor al IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaza). De aceea, trebuie evitată administrarea la pacienţii cu deficienţe ereditare rare ale hipoxantin-guanin-fosforibozil- transferazei (HGPRT) cum sunt sindroamele Lesch-Nyhan şi Kelley-Seegmill.

Tratamentul cu Acid micofenolic Sandoz nu trebuie iniţiat înainte de obţinerea unui test negativ de sarcină. Înainte de administrarea, în timpul administrării și timp de 6 săptămâni după întreruperea tratamentului cu Acid micofenolic Sandoz trebuie să se utilizeze contracepție eficientă(vezi pct. 4.6.).

Micofenolatul este o substanță teratogenă potentă pentru om. După expunerea la micofenolat mofetil în timpul sarcinii, au fost observate avort spontan (cu o incidență de 45-49%) și malformații congenitale (incidență estimată de 23-27%). Prin urmare, Acid micofenolic Sandoz este contraindicat în timpul sarcinii cu excepția situației în care nu există tratamente alternative adecvate pentru a preveni rejetul de transplant. Pacientele și pacienții cu potențial fertil trebuie să fie informați cu privire la riscuri și trebuie să respecte recomandările de la pct. 4.6. (de exemplu, metode contraceptive, teste de sarcină) înainte de, în timpul și după tratamentul cu Acid micofenolic Sandoz. Medicii trebuie să se asigure că femeile și bărbații care iau micofenolat înțeleg riscul pentru nou-născut și necesitatea utilizării unor metode contraceptive eficace și necesitatea adresării imediate la medic dacă există posibilitatea apariției sarcinii.

Contracepție (vezi pct. 4.6)

Din cauza potențialului genotoxic și teratogen al Acid micofenolic Sandoz, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze simultan două metode contraceptive eficiente înainte de începerea terapiei cu Acid micofenolic Sandoz, în timpul tratamentului şi şase săptămâni după oprirea tratamentului, dacă nu se recurge la abstinență ca metodă de contracepție.

Bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 90 zile după oprirea tratamentului. Prezervativele trebuie utilizate atât de bărbații cu potențial fertil, cât și de cei cu vasectomie din cauza faptului că riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se aplică și bărbaților cărora li s-a efectuat vasectomie. În plus, se recomandă ca partenerele pacienților tratați cu Acid micofenolic Sandoz să utilizeze contracepție eficace pe durata tratamentului şi timp de 90 zile de la ultima doză de Acid micofenolic Sandoz.

Materiale educaționale

Pentru a susține pacienții în evitarea expunerii fetale la micofenolat și pentru a furniza informații importante suplimentare de siguranță, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza materiale educaționale profesioniștilor din domeniul sănătății. Materialele educaționale vor sublinia avertizările privind teratogenitatea micofenolatului și vor furniza recomandări privind contracepția înainte de începerea tratamentului și recomandări privind necesitatea efectuării testelor de sarcină. Trebuie puse la dispoziția pacientului informații complete privind riscul teratogen. Medicul trebuie să recomande măsuri de prevenire a apariției sarcinii femeilor cu potențial fertil și, după caz, pacienților de sex masculin.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 săptămâni după întreruperea administrării micofenolatului. Bărbații nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului și timp de cel puțin 90 zile de la întreruperea administrării micofenolatului.

Au fost raportate următoarele interacţiuni între AMF şi alte medicamente.

Aciclovir şi ganciclovir

Nu a fost studiat potenţialul de mielosupresie la pacienţii ce primesc atât micofenolat sodic cât şi aciclovir sau ganciclovir. Pot fi aşteptate nivele crescute de acid micofenolic glucuronidat (AMFG) şi aciclovir/ganciclovir în cazul administrării concomitente de aciclovir/ganciclovir şi micofenolat sodic, posibil ca urmare a competiţiei pentru căile de secreţie tubulare. Este puţin probabil ca modificările în farmacocinetica AMFG să aibă relevanţă clinică la pacienţii cu funcţie renală normală. În cazul insuficienţei renale există posibilitatea creşterii concentraţiilor plasmatice ale AMFG şi aciclovir/ganciclovir; dozele recomandate de aciclovir/ganciclovir trebuie respectate şi pacienţii trebuie atent monitorizaţi.

Agenți gastro-protectori

Antiacide ce conţin magneziu și aluminiu

ASC şi Cmax pentru AMF au scăzut cu aproximativ 37% şi respectiv 25%, în cazul administrării concomitente cu micofenolat sodic a unei doze unice de antiacide ce conţin magneziu-aluminiu. Antiacidele ce conţin magneziu-aluminiu pot fi utilizate intermitent pentru tratamentul dispepsiei ocazionale. Totuşi, utilizarea zilnică, cronică, a antiacidelor ce conţin magneziu-aluminiu cu Acid micofenolic Sandoz nu este recomandată din cauza posibilităţii de scădere a expunerii la acid micofenolic şi reducere a eficacităţii.

La voluntarii sănătoşi, nu s-au abservat modificări ale farmacocineticii AMF la administrarea concomitentă de Acid Micofenolic Sandoz şi pantoprazol 40 mg, de două ori pe zi, timp de 4 zile înainte. Nu sunt disponibile date referitoare la alți inhibitori ai pompei de protoni administrați în doze mari.

Studiile privind interacţiunile dintre MFM (micofenolat mofetil) şi contraceptivele orale nu au indicat nicio interacţiune. Având în vedere profilului metabolic al AMF, nu sunt de așteptat interacţiuni între Acid micofenolic Sandoz şi contraceptivele orale.

Colestiramina şi medicamente ce leagă acizii biliari

Administrarea Acid micofenolic Sandoz concomitent cu medicamente sau alte terapii ce pot lega acizii biliari, de exemplu sechestranţi ai acizilor biliari sau cărbune activat oral, necesită atenţie deosebită, din cauza potențialului de a reduce expunerea la AMF şi astfel eficacitatea Acid micofenolic Sandoz .

Ciclosporina

Farmacocinetica ciclosporinei nu a fost modificată de dozele de micofenolat sodic administrate regulat, la pacienţii stabili cu transplant renal. Se cunoaşte că ciclosporina, în timpul co-administrării cu micofenolat mofetil, scade expunerea la AMF. În timpul co-administrării cu Acid micofenolic Sandoz, ciclosporina poate de asemenea să scadă concentraţia AMF (cu aproximativ 20%, extrapolând datele pentru microfenolat mofetil), dar nu se cunoaşte exact gradul de scădere deoarece această interacţiune nu a fost studiată. Totuşi, deoarece studiile de eficacitate au fost efectuate în asociere cu ciclosporina, această interacţiune nu modifică modul de administrare recomandat pentru Acid micofenolic Sandoz. În cazul întreruperii temporare sau definitive a tratamentului cu ciclosporină, dozele de Acid micofenolic Sandoz trebuie re-evaluate în funcţie de regimul imunosupresiv.

Într-un studiu cross-over pentru calcineurină la pacienţi transplantaţi renal stabili, au fost măsuraţi parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru micofenolat sodic, atît în timpul tratamentului cu Neoral, cît şi cu tacrolimus. ASC medie pentru AMF a fost cu 19% mai mare (IÎ 90%:-3, +47), iar ASC medie pentru AMFG a fost cu aproximativ 30% mai mică (IÎ 90%:16, 42), în timpul tratamentului cu tacrolimus comparativ cu Neoral. În plus variabilitatea intra-individuală în ceea ce primeşte ASC a AMF s-a dublat la trecerea de la tratamentul cu Neoral la cel cu tacrolimus. Clinicienii trebuie sa reţină această creştere atît a ASC pentru AMF cât şi a variabilității, iar ajustarea dozelor de Acid micofenolic Sandoz se va face în funcţie de situatia clinică. Se recomandă monitorizarea clinică atentă în cazul în care se are în vedere trecerea de la un inhibitor de calcineurină la altul.

Vaccinuri cu germeni vii atenuaţi

Vaccinurile cu germeni vii nu trebuie administrate pacienţilor cu răspuns imun deficitar. Răspunsul anticorpilor la alte vaccinuri poate fi scăzut.

Tratamentul cu Acid micofenolic Sandoz nu trebuie inițiat înainte de obţinerea unui test de sarcină negativ.

Acid micofenolic Sandoz este contraindicat la femeile cu potențial fertil care nu utilizează contracepție eficientă.

Din cauza potențialului genotoxic și teratogen al Acid micofenolic Sandoz, femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze simultan două metode contraceptive eficiente înainte de începerea terapiei cu Acid micofenolic Sandoz, în timpul tratamentului şi şase săptămâni de la administrarea ultimei doze, dacă nu se recurge la abstinență ca metodă de contracepție.

Bărbaţii activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze prezervative pe durata tratamentului şi timp de cel puțin 90 de zile de la administrarea ultimei doze. Prezervativele trebuie utilizate atât de bărbații cu potențial fertil, cât și de cei cu vasectomie din cauza faptului că riscurile asociate cu transferul de lichid seminal se aplică și bărbaților cărora li s-a efectuat vasectomie. În plus, se recomandă ca partenerele acestora să utilizeze contracepție eficientă pe durata tratamentului şi timp de 90 zile de la ultima doză de Acid micofenolic Sandoz.

Administrarea Acid micofenolic Sandoz este contraindicată în timpul sarcinii cu excepția situației în care nu există tratament alternativ adecvat pentru prevenția rejetului de transplant.

Tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obţinerea unui test de sarcină negativ pentru a exclude utilizarea neintenționată a medicamentului în timpul sarcinii.

Pacientele și pacienții cu potențial fertil trebuie să fie informați cu privire la riscul crescut de apariție a avortului și malformațiilor congenitale, la începutul tratamentului, și trebuie consiliați cu privire la prevenția apariției sarcinii și planificare familială.

Înainte de a începe tratamentul cu Acid micofenolic Sandoz, femeile cu potențial fertil trebuie să facă un test de sarcină pentru a exclude expunerea neintenționată a embrionului la micofenolat. Se recomandă efectuarea a două teste de sarcină, sânge sau urină, cu o sensibilitate de minimum 25 mUI/ml; al doilea test (când este necesar) trebuie efectuat la 8 - 10 zile de la primul test și imediat înainte de a începe administrarea Acid micofenolic Sandoz . Testele de sarcină trebuie repetate după cum este necesar din punct de vedere clinic (de exemplu, după orice întrerupere în utilizarea metodelor contraceptive raportate). Rezultatele tuturor testelor de sarcină trebuie discutate cu pacientul. Pacienții trebuie instruiți să discute cu medicul lor imediat dacă apare sarcina.

Micofenolatul este o substanță teratogenă potentă pentru om, asociată cu un risc crescut de avort spontan şi de apariţie a malformaţiilor congenitale în cazul expunerii în timpul sarcinii:

- Au fost raportate avorturi spontane la 45 până la 49% dintre femeile gravide expuse la micofenolat mofetil, comparativ cu un procent raportat între 12 și 33% dintre pacienții cu transplant de organ, tratați cu imunosupresoare, altele decât micofenolat mofetil.

- Pe baza raportărilor din literatura de specialitate, malformațiile au apărut la 23 până la 27% dintre copiii născuți vii ai femeilor expuse la micofenolat mofetil în timpul sarcinii (comparativ cu 2 până la 3% dintre copiii născuți vii ai populației generale și aproximativ 4 până la 5% dintre copiii născuți vii ai femeilor cu transplant de organ, tratate cu imunosupresoare, altele decât micofenolat mofetil).

În experiența de după punerea pe piață, au fost raportate malformații congenitale, inclusiv raportări de malformații multiple, la copiii pacientelor expuse la micofenolat mofetil în asociere cu alte imunosupresoare administrate în timpul sarcinii. Următoarele malformații au fost cel mai frecvent raportate:

* anomalii ale urechii (de exemplu, ureche externă/medie formată anormal sau absentă), atrezie a canalului auditiv extern; * boală cardiacă congenitală, cum sunt defecte septale atriale și ventriculare; * malformații faciale, cum sunt cheiloschizis, palatoschizis, micrognație și hipertelorism al orbitelor; * anomalii oculare (de exemplu, coloboma); * malformații ale degetelor (de exemplu, polidactilie, sindactilie); * malformații traheo-esofagiene (de exemplu, atrezie esofagiană); * malformații ale sistemului nervos, cum este spina bifida; * anomalii renale.

Suplimentar, au existat raportări izolate ale următoarelor malformații: * microftalmie; * chist de plex coroid congenital;

* agenezie a septului pelucidum; * agenezie a bulbilor olfactivi.

Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

AMF se excretă în lapte la șobolan. Nu se cunoaşte dacă micofenolatul sodic se excretă în laptele uman.

Din cauza potenţialului risc de apariţie a reacţiilor adverse grave la AMF la nou-născuţii alăptaţi/sugari,

Acid micofenolic Sandoz este contraindicat la femeile care alăptează.

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor micofenolatului sodic asupra fertilității la om. Într-un studiu privind fertilitatea la masculii și femelele de șobolan nu s-a observat efecte până la o doză de 40 mg/kg și respectiv 20 mg/kg (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Mecanismul de acţiune, profilul farmacodinamic şi reacţiile adverse raportate indică faptul că apariţia acestor efecte este puţin probabilă.

Următoarele reacţii adverse au fost observate pe durata studiilor clinice:

Pacienţii care primesc tratament imunosupresiv ce implică asociere de medicamente, inclusiv AMF, prezintă un risc crescut pentru dezvoltarea limfoamelor şi a altor malignităţi, în special ale pielii (vezi pct. 4.4.). 0,3% din pacienţii cărora li s-a administrat Acid micofenolic Sandoz , timp de până la un an, au dezvoltat boli limfoproliferative sau limfoame. Au apărut carcinoame cutanate de alt tip decât melanomul la 0,8% din pacienţii cărora li s-a administrat Acid micofenolic Sandoz timp de până la un an; nu au apărut alte tipuri de malignităţi.

Toţi pacienţii cu transplant prezintă risc crescut pentru infecţiile oportuniste; riscul creşte direct proporţional cu încărcătura imunosupresivă totală (vezi pct. 4.4.). Cele mai frecvente infecţii oportuniste din studiile clinice controlate cu durata de un an, la pacienţii de novo, cu transplant renal, ce primesc micofenolat sodic împreună cu alte imunosupresoare au fost infecţiile cu citomegalovirus (CMV), candidoze şi herpes simplex. Infecţiile cu citomegalovirus (CMV) (dovedite serologic, prezenţa viremiei sau a bolii manifeste) au fost raportate la 21,6% dintre pacienţii cu transplant renal de novo şi la 1,9% din pacienţii aflaţi în tratamentul de întreţinere.

Vârstnicii pot avea un risc crescut pentru reacții adverse la administrarea imunosupresoarelor.

Tabelul 1 de mai jos cuprinde reacţiile adverse posibil sau probabil asociate cu micofenolatul sodic, raportate în studiile clinice controlate la pacienţii cu transplant renal, cărora le-a fost administrat micofenolat sodic în doză de 1440 mg/zi împreună cu ciclosporină microemulsie şi corticosteroizi, timp de 12 luni. A fost compilat conform claselor standard MedDRA.

Reacţiile adverse sunt prezentate conform următoarelor categorii:

Foarte frecvente (> 1/10)

Frecvente (> 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (> 1/00 şi < 1/100)

Rare (> 1/10 000 şi < 1/00)

Foarte rare (< 1/10 000)

Tabel 1

Foarte frecvente Infecţii virale, bacteriene şi fungice

Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare, pneumonie

Mai puțin frecvente Infectare a plăgii, septicemie*, osteomielită*

Mai puțin frecvente Papilom cutanat*, carcinom bazal celular *, sarcomul

Kaposi*, maladii limfoproliferative, carcinom cu celule scuamoase*

Foarte frecvente Leucopenie

Frecvente Anemie, trombocitopenie

Mai puţin frecvente Limfopenie*, neutropenie*, limfoadenopatie*

Foarte frecvente Hipocalcemie, hipokaliemie, hiperuricemie

Frecvente Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Mai puţin frecvente Anorexie, hiperlipidemie, diabet zaharat*, hipercolesterolemie*,

hipofosfatemie Tulburări psihice

Frecvente Anxietate

Mai puţin frecvente Vise neobișnuite*, percepţie distorsionată*, insomnie*

Frecvente Ameţeli, cefalee

Mai puţin frecvente Tremor

Mai puţin frecvente Conjunctivită*, înceţoşare a vederii*

Mai puţin frecvente Tahicardie, extrasistole ventriculare

Foarte frecvente Hipertensiune arterială

Frecvente Hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente Limfocel*

Frecvente Tuse, dispnee

Mai puţin frecvente Boală pulmonară interstiţială, congestie pulmonară*, wheezing*, edem pulmonar*

Foarte frecvente Diaree

Frecvente Distensie abdominală, durere abdominală, constipaţie, dispepsie, flatulenţă, gastrită, greaţă, vărsături

Mai puţin frecvente Sensibilitate abdominală, hemoragie gastro-intestinală,

eructaţie, halitoză*, ileus*, ulceraţie a buzelor*, esofagită*, subocluzie intestinală*, decolorare a limbii*, xerostomie*, reflux gastro-esofagian*, hiperplazie gingivală*, pancreatită, obstrucţia canalului glandei parotide, ulcer peptic*, peritonită* Tulburări hepato-biliare

Frecvente Rezultate anormale la testele funcţiei hepatice

Frecven Acnee, prurit

Mai puțin frecvente Alopecie

Foarte frecvente Artralgie

Frecvente Mialgie

Mai puţin frecvente Artrită*, dureri de spate*, crampe musculare

Frecvente Concentrație crescută de creatinină în sânge

Mai puţin frecvente Hematurie*, necroză renală tubulară*, stricturi uretrale

Mai puţin frecvente Impoten ță Impotenţă*

Frecvente Astenie, fatigabilitate, edem periferic, pirexie

Mai puţin frecvente Sindrom pseudogripal, edem al membrelor inferioare*,durere,

rigiditate*, sete*, stare de slăbiciune Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii legate de procedurile utilizate

Mai puţin frecvente Contuzii*

* reacţie raportată numai la un singur pacient (din 372).

Notă: pacienţii cu transplant renal au fost trataţi cu 1440 mg micofenolat sodic zilnic timp de un an. S-

a observat un profil similar în cadrul populaţiilor cu transplant de novo şi a celor cu tratament de întreţinere, deşi incidenţa reacţiilor adverse a tins să fie mai scăzută la pacienţii cu tratament de întreţinere.

Din experiența post-marketing s-au observat ca și reacții adverse erupție cutanată tranzitorie și agranulocitoză.

Următoarele reacții adverse adiționale sunt atribuite derivaților AMF, ca și efect de clasă

Infecţii grave, uneori ameninţătoare de viaţă, care includ meningite, endocardite infecţioase, tuberculoză şi infecţii cu micobacterii atipice. Cazuri de nefropatie asociată cu virusul BK, precum şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociate virusului JC, au fost raportate la pacienţii trataţi cu imunosupresoare, inclusiv micofenolat de sodiu (vezi pct.4.4).

Neutropenie, pancitopenie.

Au fost raportate cazuri de aplazie pură a celulelor roşii (APCR) la pacienţi trataţi cu derivați de AMF (vezi pct. 4.4).

Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat micofenolat sodic în asociere cu alte imunosupresoare.

Au existat raportări izolate de afectare pulmonară interstițială la pacienții tratați cu mocofenolat sodic în asociere cu alte imunosupresoare. Au fost raportate de asemenea bronşiectazii la administrarea în asociere cu alte imunosupresoare.

S-au observat cazuri izolate de morfologie anormală a neutrofilelor, incluzând anomalia dobândită

Pelger-Huet, la pacienții tratați cu derivați de AMF. Aceste modificări nu sunt asociate cu afectarea funcției neutrofilelor. Aceste modificări sugerează devierea la stânga a formulei leucocitare cu creșterea numărului neutrofilelor în cadrul investigațiilor hematologice, care poate fi interpretată ca un semn de infecție la pacienții cu imunosupresie, cum sunt cei care utilizează micofenolat sodic.

Colite, gastrite cauzate de CMV, perforaţii intestinale, ulcere gastrice, ulcere duodenale.

Probleme medicale în timpul sarcinii, lăuziei și nașterii

Au fost raportate cazuri de avort spontan la pacientele expuse la micofenolat, în principal, în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).

Malformații congenitale, familiale și genetice

Au fost observate malformații congenitale în experiența de după punerea pe piață la copiii pacientelor expuse la micofenolat în asociere cu alte imunosupresoare (vezi pct. 4.6).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Au existat unele raportări de supradozaj deliberat sau accidental cu micofenolat sodic deși nu toți pacienţii au experimentat reacţii adverse asociate.

În cazurile de supradozaj în care s-au raportat reacţii adverse, reacţiile s-au încadrat în profilul cunoscut de siguranţă al clasei (de exemplu discrazie sanguină, sepsis) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Deşi dializa poate fi utilizată pentru a elimina metabolitul inactiv AMFG, nu se aşteaptă îndepărtarea unei cantităţi semnificative din punct de vedere clinic a componentului activ AMF. Aceasta este urmarea legării foarte mari de proteinele plasmatice a AMF (97%). Interferând circuitul enterohepatic al AMF, sechestranţii acizilor biliari, precum colestiramina, pot reduce expunerea sistemică la AMF.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, Cod ATC: L04 AA06.

AMF este un inhibitor puternic, selectiv, necompetitiv şi reversibil al inozin monofostat dehidrogenazei, şi astfel inhibă căile de sinteză de novo ale guanozin nucleotidelor, fără integrare în ADN. AMF prezintă efecte citostatice mai mari asupra limfocitelor decât asupra altor celule, deoarece proliferarea limfocitelor T şi B este critic dependentă de sinteza de novo a purinelor, în timp ce alte tipuri de celule pot utiliza căi de rezervă.

După administrare orală, micofenolatul de sodiu este absorbit în mod considerabil. Timpul de atingere

a concentraţiei maxime (Tmax) pentru AMF este de aproximativ 1,5-2 ore, în concordanţă cu designul filmului enteric. Aproximativ 10% din profilele farmacocinetice de dimineaţă au prezentat o întârziere a Tmax, uneori până la câteva ore, fără un impact probabil asupra expunerii la AMF pe 24 ore/zi.

La pacienţii cu transplant renal stabili clinic, cu imunosupresie pe bază de ciclosporine, absorbţia gastro-intestinală a AMF a fost de 93% şi biodisponibilitatea absolută de 72%. Farmacocinetica pentru micofenolatul sodic este dependentă de doză şi liniară în intervalul de doze studiat de la 180 la 2160 mg.

Comparativ cu starea de post, administrarea unei singure doze de micofenolat sodic de 720 mg împreună cu o masă bogată în grăsimi (55 g grăsime, 1000 calorii) nu a avut niciun efect asupra expunerii sistemice la AMF (ASC), care reprezintă parametrul farmacocinetic cel mai relevant asociat eficacităţii. Totuşi s-a înregistrat o scădere de 33% a concentraţiei maxime a AMF (Cmax). În plus, Tlag şi Tmax au avut o întârziere medie de 3-5 ore, mai mulți pacienţi prezentând Tmax > 15 ore.

Efectul alimentelor asupra micofenolatului sodic poate conduce la o absorbţie suprapusă de la o doză la alta. Totuşi, acest efect nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic.

Volumul de distribuţie la starea de echilibru a AMF este de 50 litri. Atât acidul micofenolic cât şi acidul micofenolic glucuronidat (AMFG) se leagă puternic de proteine, 97% şi respectiv 82%. Concentraţia AMF liber poate creşte în cazul scăderii situsurilor proteice de legare (uremie, insuficienţă hepatică, hipoalbuminemie, utilizare concomitentă a medicamentelor cu legare crescută de proteine). Acest lucru poate expune pacienţii la un risc crescut al reacţiilor adverse asociate AMF.

AMF este metabolizat în principal de către glucuronil transferază cu formarea glucuronidului fenolic al AMF, acidul micofenolic glucuronidat (AMFG). AMFG este metabolitul principal al AMF şi nu prezintă activitate biologică. În cazul pacienţilor cu transplant renal stabili cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină, aproximativ 28% din doza orală de micofenolat sodic este transformată în AMFG prin metabolizare pre- sistemică. Timpul de înjumătăţire pentru AMFG este mai mare decât al AMF, aproximativ 16 ore şi clearance-ul este 0,45 l/oră.

Timpul de înjumătăţire al AMF este de aproximativ 12 ore şi clearance-ul este 8,6 l/oră.

Deşi sunt prezente în urină cantităţi neglijabile de AMF (< 1,0%), cea mai mare parte a AMF este eliminată prin urină sub formă de AMFG. AMFG secretat în bilă poate fi deconjugat de flora intestinală. AMF rezultat din deconjugare poate fi apoi reabsorbit. La aproximativ 6-8 ore după administrarea de micofenolat sodic poate fi determinat un al doilea vârf al concentrației AMF, datorat reabsorbţiei AMF deconjugat. Există o mare variabilitate în nivelurile AMF minime inerente preparatelor AMF și niveluri minime ridicate de dimineață (C0> 10 µg/ml) au fost observate la aproximativ 2% dintre pacienții tratați cu micofenolat de sodiu. Cu toate acestea, în toate studiile, ASC la starea de echilibru (0-12 ore), care este un indicator al expunerii globale a arătat o variabilitate mai mică decât cea corespunzătoare Cminim.

Farmacocinetica în cazul pacienților cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporina

În Tabelul 2 sunt prezentați parametrii farmacocinetici medii pentru AMF după administrarea de micofenolat de sodiu. In perioada precoce post-transplant, ASC și Cmax medii ale AMF au fost aproximativ o jumătate din valorile măsurate l șase luni post-transplant.

Tabelul 2

Media (DS) parametrilor farmacocinetici pentru AMF după administrarea orală de micofenolat sodic în cazul pacienţilor cu transplant renal cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină Adult Doza Tmax* (ore) Cmax (µg/ml) ASC 0-12 doze multiple, cronic (µg x oră/ml) 720 mg BID (Studiu ERLB 301) n=48

14 zile post- 720 mg 2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4) transplant 3 luni post-transplant 720 mg 2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3) 6 luni post-transplant 720 mg 2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6) Adult Doza Tmax* (ore) Cmax (μg/ml) ASC 0-12 doze multiple, cronic 720 mg BID (µg x oră/ml) 18 luni post- 720 mg 1,5 18,9 (7,9) 57,4 (15,0) transplant (Studiu ERLB 302) n=18 Copii și adolescenți Doza Tmax* (ore) Cmax (µg/ml) ASC 0-12

450 mg/m2 doză (µg x oră/ml) unică 450 mg/m2 2,5 31,9 (18,2) 74,5 (28,3) (Studiu ERL 0106) n=16

* valoare mediană Insuficiență renală

Farmacocinetica AMF apare nemodificată în intervalul funcţie renală normală - funcție renală absentă.

În contrast, expunerea la AMFG creşte cu scăderea funcţiei renale; expunerea la AMFG fiind de aproximativ 8 ori mai mare în momentul instalării anuriei. Clearance-ul pentru AMF şi AMFG nu sunt modificate de hemodializă. AMF liber poate de asemenea creşte semnificativ la instalarea insuficienţei renale. Aceasta poate fi consecința scăderii legării de proteinele plasmatice a AMF în prezenţa concentraţiilor plasmatice crescute de uree.

Insuficiența hepatică

La voluntarii cu ciroză alcoolică, procesele de glucuronidare hepatică a AMF au rămas relativ neafectate de boala parenchimatoasă hepatică. Efectele afectării hepatice asupra acestui proces depind probabil de boala propriu-zisă. Totuşi, afectarea hepatică cu deteriorări predominant biliare, precum ciroză biliară primitiva, pot avea un rezultat diferit.

Sunt disponibile date restrânse privind administrarea de micofenolat sodic la copii şi adolescenţi.

În Tabelul 2 sunt prezentate mediile (DS) parametrilor farmacocinetici ai AMF pentru copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5-16 ani) cu transplant renal stabili cu imunosupresie prin administrare de ciclosporină. Media ASC pentru AMF la o doză de 450 mg/m2 a fost similară cu cea determinată la adulţii care au primit 720 mg micofenolat sodic. Valoarea medie a clearance-ului aparent a AMF a fost de aproximativ 6,7 l/oră/m2.

Nu există diferenţe semnificative clinic, legate de sex privind farmacocinetica micofenolatului sodic.

Nu a fost studiată în mod deosebit farmacocinetica la vârstnici. Expunerile AMF par să nu varieze semnificativ clinic în funcţie de vârstă.

Sistemele hematopoietice şi limfatice au fost primele afectate în studiile de toxicitate la doze repetate efectuate cu micofenolat sodic la şobolan şi şoarece. Anemia aplastică, regenerativă, a fost identificată ca reprezentând toxicitatea care limitează doza la rozătoarele expuse la AMF. Evaluarea mielogramelor a indicat o reducere pronunţată a celulelor eritroide (eritroblaşti policromatici şi normoblaşti), o mărire dependentă de doză a splinei şi o creştere a hematopoiezei extramedulare. Aceste efecte au apărut la concentraţii sistemice de expunere echivalente cu sau mai mici decât expunerea clinică la doza recomandată de micofenolic sodic de 1,44 g/zi la pacienţii cu transplant renal.

La câine, s-au observat tulburări gastro-intestinale la concentraţii sistemice de expunere echivalente cu sau mai mici decât expunerea clinică în cazul dozei recomandate.

Profilul non-clinic al toxicităţii acidului micofenolic (sub formă de sare de sodiu) pare să fie în concordanţă cu efectele adverse observate în studiile clinice, ce asigură date de siguranţă cu semnificaţie mai mare pentru populaţia de pacienţi (vezi pct. 4.8.).

Trei determinări ale genotoxicităţii (determinarea in vitro a limfomului la şoarece, test micronuclear pe celulele de hamster chinezesc V79 şi testul micronuclear in vivo pe măduva osoasă de şoarece) au demonstrat un potențial al acidului micofenolic de a cauza aberaţii cromozomiale. Aceste efecte pot fi asociate modului de acţiune farmacodinamic, şi anume inhibarea sintezei de nucleotide în celulele susceptibile. Alte teste de detectare a mutaţiilor genetice in vitro nu au demonstrat activitate genotoxică.

Acidul micofenolic (sub formă de sare de sodiu) nu a fost tumorigen la şobolan şi şoarece. Cea mai mare doză testată în studiile de carcinogenitate la animale, au condus la nivele de expunere sistemică (ASC sau Cmax) de aproximativ 0,6 - 5 ori faţă de cele observate pentru doza recomandată de 1,44 g/zi la pacienţii cu transplant renal.

Acidul micofenolic (sub formă de sare de sodiu) nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolanii masculi sau femele până la dozele la care s-a observat toxicitatea generală şi embriotoxicitatea.

Într-un studiu cu acid micofenolic (sub formă sare de sodiu) realizat pentru determinarea teratogenităţii la şobolan, s-au observat malformaţii ale descendenţilor precum anoftalmia, exencefalia şi hernia ombilicală chiar și la doze mici de 1 mg/kg. Expunerea sistemică la această doză reprezintă 0,05 din expunerea clinică la doza de 1,44 g/zi de micofenolat sodic (vezi partea 4.6.).

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea prenatală şi postnatală la şobolan, acidul micofenolic (sub formă de sare de sodiu) a condus la întârzieri de dezvoltare (reflex pupilar anormal la femele şi separarea prepuţului la masculi) la administrarea celei mai mari doze de 3 mg/kg care au indus de asemenea și malformații.

Acid micofenolic (sub formă de sare de sodiu) a arătat potențial fototoxic într-un studiu in vitro 3T3

NRU de fototoxicitate.

Lactoză anhidră

Crospovidonă tip A

Povidonă K30

Amidon de porumb

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Acid micofenolic Sandoz 180 mg comprimate gastrorezistente

Ftalat de hipromeloză HP 50

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Indigotină (E 132)

Acid micofenolic Sandoz 360 mg comprimate gastrorezistente

Ftalat de hipromeloză HP 50

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roșu de fer (E 172)

Nu este cazul.

30 luni

Acest medicament nu necesită condiții speciale de temperatură.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditatate.

Blistere din PVC/PA/Al

Mărimi de ambalaj 180 mg 20, 50, 100, 120, 250 comprimate gastrorezistente

360 mg 50, 100, 120, 250 comprimate gastrorezistente Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Pentru a nu afecta integritatea învelișului medicamentul nu trebuie sfărâmat (vezi pct.4.2).

Acidul micofenolic a demonstrat efecte teratogene (vezi pct.4.6). Dacă este necesar ca medicamentul să fie sfărâmat evitati inhalarea pudrei sau contactul direct cu tegumentul sau mucoasele.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni, nr. 7A, 540472 Târgu Mureş,

România

9729/2017/01-05 9730/2017/01-04

Data primei autorizări: Februarie 2017

Februarie 2017