ACID IBANDRONIC AUROBINDO 150mg comprimate filmate - prospect medicament

Acid Ibandronic Aurobindo 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine acid ibandronic 150 mg (sub formă de ibandronat de sodiu monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate sub formă de capsule, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu 'X” pe o faţă şi cu '78” pe cealaltă faţă.

Tratamentul osteoporozei la pacientele aflate la postmenopauză, cu risc crescut de fractură (vezi pct. 5.1).

A fost demonstrată reducerea riscului de fracturi; eficacitatea asupra fracturilor de col femural nu a fost stabilită.

Doza recomandată este un comprimat filmat a 150 mg, o dată pe lună. Este de preferat să se administreze comprimatul la aceeaşi dată, în fiecare lună.

Acid Ibandronic Aurobindo trebuie administrat dimineaţa, în condiţii de repaus alimentar (la cel puţin 6 ore de la ultima masă) şi cu 1 oră înainte de primul consum de alimente sau băuturi (alta decât apa plată) din ziua respectivă (vezi pct. 4.5) sau înainte de utilizarea oricărui alt medicament sau a suplimentelor nutritive (incluzând calciu) cu administrare orală.

În cazul omiterii unei doze, pacientele trebuie instruite să utilizeze un comprimat de Acid Ibandronic

Aurobindo 150 mg în dimineaţa după ce şi-au amintit, cu excepţia cazului în care au rămas mai puţin de 7 zile până la momentul următoarei administrări. Pacientele trebuie să revină la administrarea dozei o dată pe lună, la data programată anterior. Dacă administrarea dozei următoare este programată în mai puţin de 7 zile, pacientele trebuie să aştepte până la acel moment şi să continue apoi administrarea o dată pe lună, la data programată anterior.

Pacientele nu trebuie să utilizeze două comprimate în decursul aceleiaşi săptămâni.

Pacientelor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi/sau vitamină D, dacă aportul alimentar este inadecvat (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

Nu a fost stabilită durata optimă a tratamentului cu bifosfonaţi pentru osteoporoză. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată periodic, în funcţie de beneficiile şi riscurile potenţiale ale administrării acidului ibandronic, pentru fiecare caz în parte, în special după 5 sau mai mulţi ani de utilizare.

Acidul ibandronic nu este recomandat pacientelor cu clearance-ul creatininei sub 30 ml/min, din cauza experienţei clinice limitate (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, la care clearance-ul creatininei este egal cu sau mai mare de 30 ml/min.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Vârstnici ( > 65 ani)

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Acidul Ibandronic nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi nu a fost studiată la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.1 şi pct. 5.2).

Pentru adminstrare orală.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă (180 până la 240 ml), în timp ce pacienta stă aşezată sau este în ortostatism. Nu trebuie utilizată apa cu o concentraţie ridicată de calciu. În cazul în care există suspiciuni privind prezenţa unei concentraţii ridicate de calciu în apa de la robinet (apă dură), se recomandă să se utilizeze apă îmbuteliată, cu un conţinut scăzut de minerale. - Pacientele nu trebuie să stea în clinostatism timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic. - Apa este singura băutură cu care trebuie administrat acidul ibandronic. - Pacientele nu trebuie să mestece sau să sugă comprimatul, deoarece există posibilitatea de apariţie a unei ulceraţii orofaringiene.

- Hipersensibilitate la acid ibandronic sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 - Hipocalcemie - Anomalii ale esofagului care întârzie golirea esofagului, cum sunt stricturile sau acalazia - Incapacitatea de a sta în şezut sau în ortostatism timp de cel puţin 60 minute

Hipocalcemia existentă trebuie corectată înainte de a începe terapia cu Acid Ibandronic Aurobindo. De asemenea, alte tulburări ale metabolismului osos şi mineral trebuie tratate corespunzător. La toate pacientele, este important aportul adecvat de calciu şi vitamina D.

Administrarea orală de bifosfonaţi poate determina iritaţia locală a mucoasei porţiunii superioare a tractului gastrointestinal. Din cauza acestor posibile efecte iritante şi a potenţialului de agravare a bolii prexistente, trebuie luate măsuri de precauţie atunci când acidul ibandronic este administrat la paciente cu tulburări active la nivelul tractului gastrointestinal superior (de exemplu esofag Barrett diagnosticat, disfagie, alte afecţiuni esofagiene, gastrită, duodenită sau ulcere). La pacientele tratate cu bifosfonaţi pe cale orală au fost raportate reacţii adverse cum sunt esofagita, ulcerele esofagiene şi eroziunile esofagiene, în unele cazuri severe şi necesitând spitalizare, rar însoţite de sângerare sau urmate de strictură sau perforaţie esofagiană. Riscul de reacţii adverse esofagiene severe pare să fie mai mare la pacientele care nu respectă instrucţiunile de administrare şi/sau care continuă tratamentul cu bifosfonaţi pe cale orală, după apariţia simptomelor sugestive de iritaţie esofagiană. Pacientele trebuie să acorde atenţie specială administrării şi să poată urma recomandările cu privire la doze (vezi pct. 4.2).

Medicii trebuie să acorde o atenţie specială semnelor şi simptomelor care indică o posibilă reacţie esofagiană în timpul terapiei, iar pacientele trebuie instruite să întrerupă administrarea Acid Ibandronic Aurobindo şi să anunţe medicul în cazul în care dezvoltă disfagie, odinofagie, durere retrosternală sau pirozis nou apărut sau agravarea pirozisului preexistent.

În timp ce în studiile clinice controlate nu a fost observat un risc crescut, după punerea pe piaţă au existat raportări de ulcere gastrice şi duodenale în timpul administrării orale de bifosfonaţi, unele severe şi cu complicaţii.

Deoarece atât medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, cât şi bifosfonaţii sunt asociate cu iritaţia gastro-intestinală, trebuie luate măsuri de precauţie în timpul administrării concomitente.

Osteonecroza de maxilar (ONM) a fost raportată foarte rar în studiile post-marketing la pacienții sub tratament cu acid ibandronic pentru osteoporoză (a se vedea cap. 4.8). Începerea tratamentului sau a unui nou ciclu de tratament trebuie întârziată la pacienții care prezintă răni nevindecate la nivelul gurii.

Se recomandă o examinare dentară preventivă și o evaluare individuală risc-beneficiu înainte de începerea tratamentului cu acid ibandronic la pacienții cu factori de risc concomitenți. Următorii factori de risc trebuie luați în considerare la evaluarea pacienților pentru dezvoltarea ONM:

- Potențialul produsului medicamentos de a inhiba resorbția osoasă (risc crescut pentru compuși cu potențial mare), mod de administrare (risc mare pentru administrare parenterală) și doză cumulativă de terapie osoasă de resorbție

- Cancer, stări co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatie, infecții), fumat - Terapie concomitentă: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză, radioterapie la nivelul capului și gâtului - Igienă orală precară, boli periodontice, proteze nefixate cum trebuie, istoric de boli dentare, proceduri dentare invazive, de exemplu extracție dentară.

Toți pacienții trebuie încurajați să mențină o igienă orală dentară bună, să meargă regulat la examinări stomatologice, și să raporteze imediat orice simptome orale cum ar fi mișcarea dinților, dureri sau transpirații, sau nevindecarea rănilor sau secreţii în timpul tratamentului cu acid ibandronic. În timpul tratamentului, intervențiile dentare trebuie să fie efectuate doar după o atentă verificare și să fie evitate în apropierea dozelor de acid ibandronic. Planul de tratament la pacienții care dezvoltă ONM trebuie dezvoltat cu o strânsă colaborare între medic și stomatolog sau specialist în chirurgie orală cu experiență în ONM. Întreruperea temporară a tratamentului cu acid ibandronic trebuie luată în considerare până când se ajunge la rezolvarea situației și factorii de risc eliminați acolo unde este posibil.

Osteonecroza canalului auditiv extern a fost raportată cu bifosfonați, în principal în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii posibili de risc de osteonecroză a canalului auditiv extern includ utilizarea de steroizi și chimioterapie și/sau factori de risc locali cum ar fi traumele. Posibilitatea osteonecrozei la nivelul canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la paciernții ce primesc bifosfonați și care prezintă simptome auriculare inclusiv infecții cronice ale urechii.

Fracturi atipice de femur

Fracturi atipice femurale subtrohanteriene şi diafizare au fost raportate în cazul tratamentului cu bifosfonaţi, mai ales la pacientele care au utilizat tratament de lungă durată pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, de la nivelul imediat sub micul trohanter până deasupra liniei surpacondiliene. Aceste fracturi apar după un traumatism minor sau în absenţa traumatismului şi unii dintre pacienţi prezintă dureri la nivelul coapsei sau pelvisului, frecvent asociate cu caracteristicile imagistice ale fracturii de stress, cu săptămâni sau luni înainte de a prezenta fractura femurală completă. Fracturile sunt frecvent bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi care au o fractură femurală trebuie examinat şi femurul contralateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea precară a acestor fracturi. La pacienţii suspectaţi a avea o fractură atipică de femur, în funcţie de evaluarea pacientului şi pe baza raportului risc -beneficiu, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi. În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacientele trebuie sfătuite să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau bazinului şi orice pacientă care prezintă astfel de simptome trebuie evaluată pentru fractură incompletă de femur.

Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacienţii cu clearance- ul creatininei sub 30 ml/min (vezi pct. 5.2).

Biodisponibilitatea acidului ibandronic administrat oral este, în general, redusă în prezenţa alimentelor. În special produsele care conţin calciu şi alţi cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fer), incluzând laptele, pot să interfere cu absorbţia acidului ibandronic, aşa cum reiese din studiile efectuate la animale. Prin urmare, pacientele nu trebuie să consume alimente pe durata nopţii (cel puţin 6 ore) înainte de administrarea acidului ibandronic şi să continue repausul alimentar timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic (vezi pct. 4.2).

Nu sunt de aşteptat interacţiuni metabolice, deoarece acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi a fost demonstrat că nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani (vezi pct. 5.2). Acidul ibandronic este eliminat numai prin excreţie renală şi nu este metabolizat.

Suplimentele alimentare care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi

Este posibil ca suplimentele care conţin calciu, antiacidele şi unele medicamente administrate pe cale orală care conţin cationi polivalenţi (cum sunt aluminiu, magneziu, fier) să interfere cu absorbţia acidului ibandronic. De aceea, pacientele nu trebuie să ia alte medicamente pe cale orală timp de cel puţin 6 ore înainte de administrarea acidului ibandronic şi timp de 1 oră după administrarea acidului ibandronic.

Acid acetilsalicilic şi AINS

Deoarece administrarea acidului acetilsalicilic, a medicamentelor anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS) și a bifosfonaților sunt asociate cu iritații gastrointestinale, este necesară precauție la administrarea concomitentă (a se vedea cap.4.4).

Din totalul a peste 1500 paciente înrolate în studiul BM 16549 de comparare a schemei terapeutice cu administrare lunară a acidului ibandronic cu schema terapeutică cu administrare zilnică, 14% şi 18% dintre paciente au utilizat blocante ale receptorilor histaminergici (H2) sau inhibitori ai pompei de protoni după unul şi, respectiv doi ani. În rândul acestor paciente, incidenţa evenimentelor la nivelul tractului gastrointestinal superior la pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună a fost similară cu cea observată la pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg pe zi.

La voluntarii sănătoşi de sex masculin şi la femeile aflate în postmenopauză, administrarea intravenoasă a ranitidinei a determinat o creştere de aproximativ 20% a biodisponibilităţii acidului ibandronic, probabil ca urmare a acidităţii gastrice scăzute. Cu toate acestea, deoarece această creştere se situează în variabilitatea normală a biodisponibilităţii acidului ibandronic, se consideră că nu este necesară ajustarea dozei atunci când acidul ibandronic este administrat în asociere cu antagonişti H2 sau cu alte substanţe active care cresc pH-ul gastric.

Acid Ibandronic Aurobindo este destinat doar pentru administrare post menopauză la femei și nu trebuie administrat la femeile fertile.

Nu există date adecvate privind utilizarea acidului ibandronic la gravide. Studiile la şobolani au demonstrat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). La om, riscul potenţial nu este cunoscut. Acid Ibandronic Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă acidul ibandronic este excretat în lapte la om. Studiile efectuate la femelele de şobolan care alăptau au demonstrat prezenţa unor concentraţii mici de acid ibandronic în lapte, după administrarea intravenoasă. Acid Ibandronic Aurobindo nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu există date referitoare la efectele acidului ibandronic la om. În studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, acidul ibandronic scade fertilitatea. În studiile efectuate la şobolani prin administrarea pe cale intravenoasă, acidul ibandronic scade fertilitatea la doze zilnice mari (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de profilul farmacocinetic şi farmacodinamic şi de reacţiile adverse raportate, este de aşteptat ca acidul ibandronic să nu aibă nicio influenţă sau să aibă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai grave reacții adverse raportate sunt reacție/șoc anafilactic, fracturi atipice ale femurului, osteonecroză a maxilarului, iritații gastrointestinale, inflamații ocular ( a se vedea paragraful ”Descrierea reacțiilor adverse selectate” și pct. 4.4) Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost artralgia şi simptomele asemănătoare gripei. Aceste simptome, asociate mai ales primei doze, sunt în general de scurtă durată, de intensitate uşoară sau moderată şi se remit, de obicei, pe parcurs, în condiţii de continuare a tratamentului, fără a necesita măsuri terapeutice. (vă rugăm să consultaţi paragraful “Afecţiune asemănătoare gripei”).

În tabelul 1 este prezentat un rezumat al reacţiilor adverse. Siguranţa administrării orale a acidului ibandronic 2,5 mg pe zi a fost evaluată la 1251 de paciente incluse în 4 studii clinice placebo controlate, majoritatea dintre paciente provenind dintr-un studiu pivot de tratament al fracturilor, desfăşurat pe durata a trei ani (MF 4411). Într-un studiu efectuat pe durata a doi ani (BM 16549) la femei cu osteoporoză aflate în postmenopauză, profilurile generale de siguranţă ale administrării de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi ale administrării acidului ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au fost similare. Procentul total de paciente la care a apărut o reacţie adversă a fost de 22,7% şi 25,0% pentru doza de acid ibandronic 150 mg administrată o dată pe lună şi de 21,5% şi 22,5% pentru doza de acid ibandronic 2,5 mg administrată zilnic după 1 an şi, respectiv 2 ani. Majoritatea reacţiilor adverse a fost de intensitate uşoară până la moderată. În majoritatea cazurilor, reacţiile adverse nu au determinat întreruperea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt prezentate în conformitate cu categoriile de frecvenţă şi clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu se poate estima din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse la medicament care au apărut la femei aflate în postmenopauză la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună sau acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi în studiile de fază III BM 16549 şi MF 4411 şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă.

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare organe frecvente

Tulburări ale Exacerbarea Reacţii de Reacţie sistemului imunitar astmului hipersensibilitate anafilactică/şoc anafilactic*†

Tulburări ale Cefalee Ameţeli sistemului nervos

Tulburări oculare Inflamaţie oculară*†

Tulburări Esofagită, Esofagită Duodenită gastrointestinale* gastrită, boală inclusiv de reflux ulceraţii sau

gastro- stricturi esofagian, esofagiene dispepsie, şi disfagie, diaree, durere vărsături, abdominală, flatulenţă greaţă Afecţiuni cutanate şi Erupţie Angioedem, edem facial, Sindrom Steven- ale ţesutului cutanată urticarie Johnson† subcutanat tranzitorie Eritem multiform†, dermatită buloasㆠTulburări musculo- Artralgie, Durere de Fracturi subtrohanteriene Osteonecroză de scheletice şi ale mialgie, durere spate şi fracturi atipice de maxilar*† ţesutului conjunctiv musculo- diafiză femuralㆠOsteonecroza scheletică, canalului auditiv crampe extern (reacții musculare, adverse rigiditate specifice clasei musculo- bifosfonaților) † scheletică Tulburări generale şi Afecţiune Oboseală la nivelul locului de asemănătoare

administrare gripei*

*Vezi informaţiile suplimentare de mai jos †Identificate în experienţa ulterioară punerii pe piaţă.

Pacientele cu antecedente de boală gastro-intestinală, inclusiv pacientele cu ulcer gastroduodenal fără sângerare recentă sau spitalizare şi pacientele cu dispepsie sau reflux gastro-esofagian controlat terapeutic au fost incluse în studiul cu tratament administrat o dată pe lună. La aceste paciente, nu au existat diferenţe între incidenţele evenimentelor adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastro-intestinal apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea unei doze de 150 mg o dată pe lună, comparativ cu cele apărute în cazul schemei de tratament cu administrarea unei doze de 2,5 mg o dată pe zi.

Afecţiunea asemănătoare gripei include evenimente raportate ca reacţie de fază acută sau simptome incluzând mialgie, artralgie, febră, frisoane, fatigabilitate, greaţă, pierdere a poftei de mâncare sau durere osoasă.

Osteonecroza de maxilar

Au fost raportate cazuri de osteonecroză a maxilarului, mai ales la pacienții cu cancer tratați cu medicamente care inhibă resorbția osoasă, cum ar fi acid ibandronic (vezi pct. 4.4).Cazuri de ONM au fost raportate post-marketing în cazul tratamentului cu acid ibandronic Inflamaţia oculară

La administrarea de acid ibandronic au fost raportate manifestări ale inflamaţiei oculare cum sunt uveită, episclerită şi sclerită. În unele cazuri, aceste evenimente nu au dispărut decât în momentul în care tratamentul cu acid ibandronic a fost întrerupt.

La pacienţii cărora li s-a administrat acid ibandronic intravenos au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/şoc anafilactic, incluzând evenimente letale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu acid ibandronic.

Cu toate acestea, pe baza informaţiilor privind această clasă terapeutică, supradozajul după administrarea orală poate determina reacţii adverse la nivelul porţiunii superioare a tractului gastrointestinal (cum sunt, dureri gastrice, dispepsie, esofagită, gastrită sau ulcer) sau hipocalcemie.

Pentru a lega acidul ibandronic, trebuie administrate lapte sau antiacide, şi orice reacţie adversă trebuie tratată simptomatic. Din cauza riscului de iritaţie esofagiană, nu trebuie induse vărsăturile, iar pacienta trebuie să rămână în ortostatism.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor osoase, bifosfonaţi, codul

ATC: M05BA06.

Acidul ibandronic este un bifosfonat foarte puternic aparţinând grupului de compuşi bifosfonaţi care conţin azot şi care acţionează selectiv asupra ţesutului osos, şi inhibă specific activitatea osteoclastelor, fără a afecta direct formarea osoasă. Acidul ibandronic nu interferă cu refacerea osteoclastelor. La femeile aflate la postmenopauză, administrarea de acid ibandronic determină creşteri progresive nete ale masei osoase şi o incidenţă scăzută a fracturilor, prin reducerea a turn-over-ului osos crescut spre concentraţiile din premenopauză.

Acţiunea farmacodinamică a acidului ibandronic constă în inhibarea resorbţiei osoase. In vivo, acidul ibandronic previne distrugerea osoasă indusă experimental prin întreruperea funcţiei gonadelor, administrarea de retinoizi, tumori sau extracte tumorale. La şobolanii tineri (creştere rapidă), resorbţia osoasă endogenă este, de asemenea, inhibată, determinând o creştere normală a masei osoase comparativ cu animalele netratate. Modelele animale confirmă faptul că acidul ibandronic este un inhibitor foarte puternic al activităţii osteoclastice. La şobolanii în creştere, nu s-a evidenţiat o tulburare a mineralizării chiar la doze de 5000 ori mai mari decât doza necesară pentru tratamentul osteoporozei.

Atât administrarea zilnică cât şi intermitentă (cu perioade lungi de pauză între administrări) de lungă durată la şobolani, câini şi maimuţe a fost asociată cu formarea unui os nou cu calitate normală şi cu rezistenţă mecanică menţinută sau crescută, chiar la doze toxice. La om, eficacitatea administrării zilnice cât şi a celei intermitente cu un interval de 9-10 săptămâni între administrările de acid ibandronic a fost confirmată într-un studiu clinic (MF 4411), în care acidul ibandronic şi-a demonstrat eficacitatea în prevenţia fracturilor.

La modelele animale, acidul ibandronic a determinat modificări biochimice care indică inhibarea dependentă de doză a resorbţiei osoase, inclusiv supresia markerilor biochimici urinari ai degradării colagenului osos (cum sunt deoxipiridinolina şi N-telopeptidele cross-link-ate ale colagenului de tip I (NTX)).

Într-un studiu de bioechivalenţă de fază I efectuat la 72 femei aflate la postmenopauză cărora li s-a administrat pe cale orală o doză de 150 mg la interval de 28 zile, până la un total de patru doze, inhibarea concentraţiei plasmatice a CTX după administrarea primei doze a fost observată cel mai devreme după 24 ore de la administrarea dozei (valoarea mediană a inhibării 28%), cu o valoare mediană a inhibării maxime (69%) observată 6 zile mai târziu. După administrarea celei de a treia şi a patra doze, valoarea mediană a inhibării maxime la 6 zile după administrarea dozei a fost de 74% şi a scăzut la o valoare mediană a inhibării de 56% observată la 28 zile după administrarea celei de a patra doze. Ca urmare a întreruperii administrării, a apărut o diminuare a supresiei markerilor biochimici ai resorbţiei osoase.

Pentru a identifica pacientele cu risc crescut de fracturi osteoporotice trebuie luaţi în considerare factorii de risc independenţi, de exemplu valoarea DMO mică, vârsta, existenţa unor fracturi anterioare, antecedente familiale de fracturi, turnover osos ridicat şi greutatea mică.

Acid ibandronic 150 mg administrat o dată pe lună

Administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi cel puţin la fel de eficace ca şi adminisrarea acidului ibandronic 2,5 mg zilnic în ceea ce priveşte creşterea DMO într-un studiu cu durata de 2 ani, dublu orb, multicentric (BM 16549), la femei cu osteoporoză (cu o valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare cu scor T sub -2,5 DS) aflate la postmenopauză. Acest lucru a fost demonstrat atât în analiza primară la un an, cât şi în analiza de confirmare a criteriului final de evaluare la doi ani (Tabel 2).

Tabelul 2: Valoarea relativă medie a modificării DMO faţă de valoarea iniţială la nivelul coloanei vertebrale lombare, întregului şold, colului femural şi trohanterului după un an (analiză primară) şi doi ani de tratament (pentru întreaga populaţie inclusă în protocol) în studiul BM 16549.

Date obţinute după un an în studiul BM Date obţinute după doi ani în 16549 studiul BM 16549

Valori relative medii ale Acid ibandronic Acid ibandronic Acid ibandronic Acid modificării faţă de valorile 2,5 mg 150 mg o dată pe 2,5 mg o dată pe ibandronic iniţiale % [IÎ 95%] o dată pe zi lună zi (N=294) 150 mg o dată (N=318) (N=320) pe lună (N=291) DMO la nivelul coloanei 3.9 [3.4, pct. 4.3] 4.9 [4.4, 5.3] 5.0 [4.4, 5.5] 6.6 [6.0, 7.1] vertebrale lombare

L2-L4

DMO la nivelul întregului 2.0 [1.7, 2.3] 3.1 [2.8, 3.4] 2.5 [2.1, 2.9] 4.2 [3.8, 4.5] şold

DMO la nivelul colului 1.7 [1.3, 2.1] 2.2 [1.9, 2.6] 1.9 [1.4, 2.4] 3.1 [2.7, 3.6] femural

DMO la nivelul trohanterului 3.2 [2.8, 3.7] 4.6 [4.2, 5.1] 4.0 [3.5, 4.5] 6.2 [5.7, 6.7]

În plus, administrarea acidului ibandronic 150 mg o dată pe lună s-a dovedit a fi superioară administrării acidului ibandronic 2,5 mg zilnic, în ceea ce priveşte creşterea DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare, într-o analiză prospectivă planificată la un an, p=0,002, şi la doi ani, p< 0,001.

După un an (analiză primară), 91,3% (p=0,005) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună au prezentat o creştere a DMO mai mare sau egală cu valoarea iniţial[ (paciente cu răspuns terapeutic evidenţiat prin creşterea DMO), comparativ cu 84,0% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, 93,5% (p=0,004) tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 86,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au răspuns la tratament.

În ceea ce priveşte DMO la nivelul întregului şold, 90% (p<0,001) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 76,7% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat după un an creşteri a valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari decât sau egale cu valorile iniţiale. După doi ani, 93,4% (p<0,001) dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 78,4% dintre pacientele tratate cu acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat creşteri ale valorii DMO la nivelul întregului şold mai mari sau egale cu valorile iniţiale.

În cazul aplicării unui criteriu mai strict, care asociază atât DMO de la nivelul coloanei vertebrale lombare cât şi cea de la nivelul întregului şold, 83,9% (p<0,001) dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 65,7% dintre pacientele la care s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic după un an. După doi ani, 87,1% (p<0,001) şi 70,5% dintre paciente au corespuns acestui criteriu în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.

Markerii biochimici ai turn-over-ului osos

Scăderi semnificative clinic ale concentraţiilor plasmatice ale CTX s-au observat în toate momentele stabilite în care s-au făcut determinări, adică lunile 3, 6, 12 şi 24. După un an (analiză primară) modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -76% în cazul administrării de acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi -67% în cazul administrării de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi. După doi ani, modificarea relativă mediană faţă de valoarea iniţială a fost de -68% şi -62% în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, a 2,5 mg o dată pe zi.

După un an, 83,5% (p=0,006) dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 150 mg o dată pe lună şi 73,9% dintre pacientele cărora li s-a administrat acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi au prezentat răspuns terapeutic (definit ca o scădere >50% faţă de valoarea iniţială). După doi ani 78,7% (p=0,002) şi 65,6% dintre paciente au prezentat răspuns terapeutic în cazul administrării a 150 mg o dată pe lună respectiv, 2,5 mg o dată pe zi.

Pe baza rezultatelor studiului BM 16549, este de aşteptat ca administrarea acid ibandronic 150 mg o dată pe lună să fie cel puţin la fel de eficace în prevenirea fracturilor ca şi administrarea de acid ibandronic 2,5 mg o dată pe zi.

În studiul clinic iniţial, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (MF 4411), s-a demonstrat o scădere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute evidenţiate clinic, morfometric şi radiografic (Tabelul 3). În acest studiu, acidul ibandronic a fost evaluat în cazul administrării în doze orale de 2,5 mg zilnic şi de 20 mg administrate intermitent ca tratament experimental. Acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de consumul primului aliment sau a primei băuturi din ziua respectivă (perioada de repaus alimentar după administrare). Studiul a inclus femei cu vârsta cuprinsă între 55 şi 80 ani, care erau de cel puţin 5 ani în perioada de postmenopauză, care au avut valori ale DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare între 2 şi 5 DS sub valoarea medie din premenopauză (scor T) la cel puţin o vertebră [L1-L4] şi care au prezentat una până la patru fracturi vertebrale obişnuite. Toate pacientele au utilizat zilnic calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI. Eficacitatea a fost evaluată la 2928 paciente. Acidul ibandronic 2,5 mg administrat zilnic a demonstrat o reducere statistic semnificativă şi clinic relevantă a incidenţei fracturilor vertebrale nou apărute. Această schemă terapeutică a redus incidenţa noilor fracturi vertebrale evidenţiate radiografic cu 62% (p=0,0001) pe durata celor trei ani de studiu. S-a observat o reducere a riscului relativ cu 61% (p=0,0006) după 2 ani. Nu s-au observat diferenţe semnificative statistic după 1 an de tratament (p=0,056). Efectul antifractură s-a menţinut pe toată durata studiului. Nu s-a demonstrat nicio reducere a acestui efect de- a lungul timpului. De asemenea, incidenţa fracturilor vertebrale evidenţiate clinic a fost redusă semnificativ, cu 49% (p=0,011). În plus, efectul puternic asupra fracturilor vertebrale s-a evidenţiat prin reducerea semnificativă statistic a scăderii în înălţime, comparativ cu placebo (p < 0,0001).

Tabelul 3: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,

IÎ 95%)

Placebo Acid ibandronic 2,5 mg pe zi

(N=974) (N=977) Reducerea riscului relativ 62 % (40.9, 75.1)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi 9.56 % (7.5, 11.7) 4.68 % (3.2,6.2) vertebrale evidenţiate morfometric

Reducerea riscului relativ de 49% fractură vertebrală evidenţiată (14.03, 69.49) clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale 5.33 % 2.75 % evidenţiate clinic (3.73, 6.92) (1.61, 3.89)

Valoarea medie a variaţiei DMO 1.26 % (0.8, 1.7) 6.54 % (6.1, 7.0) raportată la valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO -0.69 % 3.36 % raportată la valoarea iniţială a (-1.0, -0.4) (3.0, 3.7) acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an Efectul tratamentului cu acid ibandronic a fost evaluat ulterior într-o analiză a subpopulaţiilor de paciente care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub -2,5. Riscul de fracturi vertebrale a fost mult redus comparativ cu populaţia generală.

Tabelul 4: Rezultatele studiului MF 4411 cu durata de 3 ani, referitor la efectul asupra fracturilor (%,

IÎ 95%), la pacientele care aveau ca valoare iniţială a DMO la nivelul coloanei lombare scorul T sub - 2,5

Placebo Acid ibandronic

(N=587) 2,5 mg pe zi (N=575) Reducerea riscului relativ 59 % (34.5, 74.3)

Noi fracturi vertebrale evidenţiate morfometric

Incidenţa noilor fracturi 12.54 % (9.53, 15.55) 5.36 % (3.31, 7.41) vertebrale evidenţiate morfometric

Reducerea riscului relativ de 50 % (9.49, 71.91) fractură vertebrală evidenţiată clinic

Incidenţa fracturilor vertebrale 6.97 % (4.67, 9.27) 3.57 % (1.89, pct. 5.24) evidenţiate clinic

Valoarea medie a variaţiei DMO 1.13 % (0.6, 1.7) 7.01 % (6.5, 7.6) raportată la valoarea iniţială a acesteia la nivelul coloanei vertebrale lombare, în cel de al treilea an Valoarea medie a variaţiei DMO -0.70 % (-1.1, -0.2) 3.59 % (3.1, 4.1) raportată la valoarea iniţială a acesteia la nivelul întregului şold, în cel de al treilea an În populaţia generală a studiului MF 1411, nu s-a observat nicio reducere a riscului de fracturi non- vertebrale; cu toate acestea, administrarea zilnică de acid ibandronic pare a fi eficace în subpopulaţia cu risc crescut, la care s-a observat o reducere de 69% a riscului de fractură.

Tratamentul zilnic cu doza de 2,5 mg a determinat creşterea progresivă a DMO la niveluri vertebrale şi non-vertebrale ale scheletului.

Creşterea DMO a coloanei vertebrale lombare după trei ani de tratament a fost de 5,3% comparativ cu placebo şi de 6,5% comparativ cu valoarea iniţială. Comparativ cu valoarea iniţială, creşterea la nivelul întregului şold a fost de 2,8% la nivelul colului femural, de 3,4% la nivelul întregului şold şi de 5,5% la nivelul trohanterului. Markerii biochimici ai turnover-ului osos (cum sunt CTX urinar şi osteocalcina plasmatică) au evidenţiat modelul aşteptat de reducere până la valorile din pre-menopauză iar reducerea maximă a fost obţinută în decursul unei perioade de 3-6 luni. O reducere semnificativă clinic, cu 50% a markeri-lor biochimici ai resorbţiei osoase, s-a observat cel mai devreme la o lună după începerea tratamentului cu acid ibandronic 2,5 mg. După întreruperea tratamentului, există o revenire la valorile patologice ale resorbţiei osoase crescute, anterioare tratamentului, asociate cu osteoporoza din perioada de postmenopauză. Analiza histologică a biopsiei osoase după 2 şi 3 ani de tratament la femeile aflate în perioada de post- menopauză a demonstrat că osul are calitate normală şi nu a indicat niciun defect de mineralizare.

Nu există date disponibile referitoare la siguranţa şi eficacitatea acidului ibandronic la copii şi adolescenţi, deoarece nu a fost studiată la această grupă de vârstă.

Efectele farmacologice principale ale acidului ibandronic la nivel osos nu sunt legate direct de concentraţiile plasmatice existente, aşa cum s-a demonstrat în diferite studii efectuate la animale şi om.

După administrare orală, absorbţia acidului ibandronic la nivelul tractului gastrointestinal superior este rapidă, iar creşterea concentraţiilor plasmatice este proporţională cu doza administrată până la doza orală de 50 mg, cu creşteri mai mari decât cele proporţionale cu doza observate peste această doză. Concentraţiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 0,5 până la 2 ore (valoare mediană 1 oră), în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 0,6%. Gradul absorbţiei este redus când este administrat împreună cu alimente sau băuturi (altele decât apa plată). Biodisponibilitatea este scăzută cu aproximativ 90% dacă acidul ibandronic este administrat cu un mic dejun standard comparativ cu biodisponibilitatea observată la pacientele care nu au consumat alimente sau băuturi. Nu s-a evidenţiat reducerea semnificativă a biodisponibilităţii în cazul în care acidul ibandronic s-a administrat cu 60 minute înainte de prima masă a zilei. Atât biodisponibilitatea, cât şi creşterile DMO sunt reduse atunci când alimentele sau băuturile sunt ingerate la mai puţin de 60 minute după administrarea de acid ibandronic.

După expunerea sistemică iniţială, acidul ibandronic se leagă rapid la nivel osos sau este excretat în urină. La om, volumul aparent de distribuţie terminal este de cel puţin 90 l şi proporţia din doză care ajunge la nivel osos este estimată a fi 40-50% din doza aflată în circulaţia sistemică. La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 85%-87% (determinată in vitro, la concentraţii terapeutice) şi, ca urmare, există un potenţial mic de interacţiuni cu alte medicamente, determinate de deplasarea de la nivelul situsurilor de legare.

Nu există nicio dovadă că acidul ibandronic este metabolizat la animale sau om.

Fracţia absorbită de acid ibandronic este eliminată din circulaţie prin absorbţie osoasă (estimată la 40-50% la femeile aflate în perioada de post-menopauză), iar restul este eliminat nemodificat pe cale renală. Fracţia neabsorbită de acid ibandronic este eliminată nemodificată în materiile fecale.

Intervalul timpilor de înjumătăţire plasmatică aparenţi observaţi este larg, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent este, în general, cuprins între 10-72 ore. Deoarece valorile calculate depind în mare măsură de durata studiului, doza utilizată şi sensibilitatea metodei de dozare, este posibil ca valoarea reală a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare să fie substanţial mai mare, aşa cum este în cazul altor bifosfonaţi. Concentraţiile plasmatice iniţiale scad rapid, atingând 10% din valorile maxime în decurs de 3 ore după administrarea intravenoasă şi, respectiv 8 ore după administrarea orală. Clearance-ul total al acidului ibandronic este mic, cu valori medii cuprinse în intervalul 84- 160 ml/min. Clearance-ul renal (aproximativ 60 ml/min la femeile sănătoase aflate la postmenopauză) reprezintă 50-60% din clearance-ul total şi este dependent de clearance-ul creatininei. Se consideră că diferenţa între clearance-ul total aparent şi clearance-ul renal reflectă preluarea acidului ibandronic la nivel osos.

Mecanismul secreţiei renale nu pare să includă sistemele de transport cunoscute, acide sau bazice, implicate în excreţia altor substanţe active. În plus, acidul ibandronic nu inhibă cele mai importante izoenzime hepatice ale citocromului P450 şi nu este inductor enzimatic al citocromului P450 la şobolani.

Biodisponibilitatea şi farmacocinetica acidului ibandronic sunt similare la bărbaţi şi femei.

Nu există dovezi ale niciunei diferenţe interetnice clinic relevante între asiatici şi caucazieni, în ceea ce priveşte distribuţia acidului ibandronic. Există puţine date disponibile privind pacienţii aparţinând rasei negre.

Clearance-ul renal al acidului ibandronic la pacientele cu grade diferite de insuficienţă renală este dependent în mod liniar de clearance-ul creatininei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei egal cu sau mai mare de 30 ml/min) aşa cum s-a demonstrat în studiul BM 16549 în care majoritatea pacientelor a avut insuficienţă renală uşoră până la moderată. Pacientele cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min) la care s-a administrat zilnic o doză orală de 10 mg acid ibandronic timp de 21 zile, au prezentat concentraţii plasmatice de 2-3 ori mai mari comparativ cu pacientele cu funcţie renală normală, iar clearance-ul total al acidului ibandronic a fost de 44 ml/min. După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,5 mg, clearance-urile total, renal şi non-renal au scăzut cu 67%, 77%, respectiv cu 50% la pacientele cu insuficienţă renală severă, dar nu a existat o reducere a tolerabilităţii asociate creşterii expunerii. Din cauza experienţei clinice limitate, acidul ibandronic nu este recomandat la pacientele cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic nu a fost evaluat la pacientele cu boală renală în stadiu terminal tratate prin alte metode decât prin hemodializă. La aceste paciente, nu se cunoaşte profilul farmacocinetic ale acidului ibandronic şi, ca urmare, acidul ibandronic nu trebuie utilizat în astfel de cazuri.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Nu există date privind farmacocinetica acidului ibandronic la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Ficatul nu are rol semnificativ în clearance-ul acidului ibandronic, care nu este metabolizat, dar este eliminat prin excreţie renală şi prin preluare la nivel osos. Ca urmare, ajustarea dozei nu este necesară la pacientele cu insuficienţă hepatică.

Paciente vârstnice (vezi pct. 4.2)

Într-o analiză multivariată, vârsta nu a fost identificată ca fiind un factor independent al niciunuia dintre parametrii farmacocinetici studiaţi. Deoarece funcţia renală se reduce cu vârsta, acesta este singurul factor de luat în considerare (vezi paragraful referitor la insuficienţă renală).

Nu există date privind utilizarea acidului ibandronic la aceste grupe de vârstă.

Efectele toxice, de exemplu semne de leziuni renale, au fost observate la câini numai la expuneri considerate suficient de mari comparativ cu expunerea maximă la om, fapt care indică o relevanţă mică pentru utilizarea clinică.

Nu s-a observat potenţial carcinogen. Testele de genotoxicitate nu au evidenţiat nicio dovadă a activităţii genetice a acidului ibandronic.

Nu a existat nicio dovadă a efectului toxic direct asupra fetusului sau a efectului teratogen al acidului ibandronic la şobolanii şi iepurii cărora li s-a administrat pe cale orală acid ibandronic şi nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării la generaţia F1 la şobolani la o expunere de cel puţin 35 ori mai mare decât expunerea la om.În studiile asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe cale orală, efectele asupra fertilităţii au constat în creşterea avorturilor în perioada de preimplantare, la doze de 1 mg/kg şi zi şi mai mari. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani prin administrarea pe calea intravenoasă, acidul ibandronic scade numărul de spermatozoizi la doze de 0,3 şi 1 mg/kg şi zi şi scade fertilitatea la masculi la doze de 1 mg/kg şi zi şi la femele la doze de 1,2 mg/kg şi zi. Reacţiile adverse la acidul ibandronic în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan au fost cele observate pentru clasa bifosfonaţilor. Acestea includ scăderea numărului de locuri de implantare, interferenţa cu parturiţia naturală (distocie) şi creşterea frecvenţei malformaţiilor viscerale (sindromul de joncţiune pieloureterală).

Celuloză microcristalină

Povidonă (K-25)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Crospovidonă (Tip B)

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză (5cp)

Triacetină

Talc

Dioxid de titan

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Comprimatele de Acid Ibandronic Aurobindo sunt disponibile în cutii cu blistere cu strat triplu din

PVC - PE -PVdC/Aluminiu cu 1 și 3 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Aurobindo Pharma România SRL

Sos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2, Complex Băneasa

Business&Technology Park, sector 1, Bucureşti, România

11284/2018/01-02

Autorizare - Martie 2014

Reînnoirea autorizaţiei - Decembrie 2018

Noiembrie 2019