ABACAVIR SANDOZ prospect medicament 300mg x180 COMPRIMATE FILMATE

J05AF06 abacavir

Medicamentul ABACAVIR SANDOZ 300mg conține substanța abacavir și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) J05AF06 este Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Nucleozide și nucleotide inhibitori de revers transcriptază.

Date generale despre ABACAVIR SANDOZ 300mg SANDOZ

Substanța: abacavir

Data ultimei liste de medicamente: 01-09-2016

Codul comercial: W62867002

Concentrație: 300mg

Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE

Cantitate: 180

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x180 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Forme farmaceutice disponibile pentru abacavir

COMPRIMATE FILMATE

SOLUȚIE ORALĂ

Concentrațiile disponibile pentru abacavir

20mg/ml, 300mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: SALUTAS PHARMA GMBH - GERMANIA

APP deținător: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 9072/2016/02

Valabilitate: 2 ani

Conținutul prospectului pentru medicamentul ABACAVIR SANDOZ 300mg x180 COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Abacavir Sandoz 300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine abacavir 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare galbenă, în formă de capsulă, biconvexe, gravate cu”H” și o linie mediană pe o față și cu ”A și 26” separate printr-o linie mediană pe cealaltă față (cu dimensiunile de 19 mm x 7 mm).

Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Abacavir Sandoz este indicat în terapia antiretrovirală asociată pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Demonstrarea beneficiului administrării abacavir se bazează în principal pe rezultatele studiilor efectuate cu schema de tratament cu administrare de două ori pe zi, la pacienţi adulți netrataţi anterior, în cadrul terapiei asociate (vezi pct. 5.1).

Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-
B*5701 la toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.

4.2 Doze şi mod de administrare

Abacavir Sandoz trebuie prescris de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu virusul HIV. Abacavir Sandoz poate fi luat cu sau fără alimente.
Pentru a se asigura administrarea completă a dozei de medicament, comprimatele trebuie înghiţite întregi, fără a fi zdrobite.

Abacavir poate fi disponibil, de asemenea, sub formă de soluție orală pentru utilizarea la copii cu vârsta peste 3 luni și cu greutatea sub 14 kg și la pacienții pentru care administrarea comprimatelor nu este adecvată.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele, acestea pot fi sfărâmate şi amestecate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichide, care trebuie înghiţite imediat (vezi pct. 5.2).

Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutatea de cel puţin 25 kg):
Doza recomandată de Abacavir Sandoz este de 600 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 300 mg (un comprimat), de două ori pe zi, fie 600 mg (două comprimate), o dată pe zi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):
Se recomandă pentru Abacavir Sandoz comprimate, ca administrarea dozelor să se facă în funcţie de greutatea corporală.

Copii cu greutatea cuprinsă între ≥ 20 kg şi <25 kg: Doza recomandată este de 450 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg (o jumătate de comprimat ) dimineaţa şi 300 mg (un comprimat întreg) seara, sau 450 mg (un comprimat şi jumătate dintr-un alt comprimat) o dată pe zi.

Copii cu greutatea cuprinsă între 14 kg şi < 20 kg: Doza recomandată este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg (o jumătate de comprimat) de două ori pe zi, fie 300 mg (un comprimat întreg) o dată pe zi.

Copii cu vârsta sub trei luni: Experienţa clinică privind utilizarea la copii cu vârsta sub trei luni este limitată şi datele disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză (vezi pct. 5.2).

Pacienţii care trec de la schema de administrare de două ori pe zi la schema de administrare de o dată pe zi, trebuie să ia doza recomandată o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la aproximativ 12 ore de la ultima doză zilnică corespunzătoare schemei de administrare de două ori pe zi, şi apoi să continue cu administrarea dozei recomandate o dată pe zi (aşa cum este descris mai sus) la aproximativ fiecare 24 ore. Când se revine la schema de administrare de două ori pe zi, pacienţii trebuie să ia doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doză de o dată pe zi.

Categorii speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor de Abacavir Sandoz la pacienţii cu disfuncţie renală. Cu toate acestea, nu este recomandată administrarea Abacavir Sandoz la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică
Abacavir este metabolizat în primul rând la nivel hepatic. Nu se pot face recomandări cu privire la administrarea dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. În cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt disponibile date, de aceea utilizarea abacavirului nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. Dacă abacavir este administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, atunci este necesară o monitorizare atentă şi, dacă este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 5.2). Administrarea abacavirului este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Vârstnici
Până în prezent nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la abacavir sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4 și 4.8. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii de hipersensibilitate (vezi, de asemenea, pct. 4.8)

Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) caracterizate prin manifestări ca febră și/sau erupții cutanate tranzitorii cu alte simptome indicând implicarea mai multor organe. Au fost observate RHS la abacavir, unele dintre acestea punând viața în pericol, și în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător.
Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacienții purtători ai alelei HLA-B*5701.
Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută la pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.

Ca urmare, următoarele reguli trebuie respectate: * Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.

* Tratamentul cu Abacavir Sandoz nu trebuie niciodată inițiat la pacienții cu alela HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq).

* Tratamentul cu Abacavir Sandoz trebuie întrerupt imediat, chiar în absența alelei HLA-B*5701, dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu Abacavir Sandoz după declanșarea hipersensibilității poate determina o reacție care să pună viața în pericol.

* După oprirea tratamentului cu Abacavir Sandoz ca urmare a suspectării unei RHS, tratamentul cu Abacavir Sandoz sau cu orice alt medicament care conține abacavir (de exemplu Kivexa, Trizivir, Triumeq) nu mai trebuie reinițiat niciodată.

* Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS cauzate de abacavir, poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială, care pune viața în pericol, și deces.

* Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS trebuie sfătuiți să arunce comprimatele de Abacavir Sandoz rămase.

Descrierea clinică a RHS la abacavir
RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul expunerii de după punerea pe piață. De regulă, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata medie până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot apărea oricând în timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră şi/sau erupţie cutanată tranzitorie. Alte semne și simptome observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacțiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastro-intestinale. Este important de ştiut că astfel de simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca afecțiune respiratorie (pneumonie, bronșită, faringită) sau gastroenterită.

Simptomele asociate cu RHS se agravează odată cu continuarea terapiei şi pot pune viaţa în pericol. De obicei, aceste simptome dispar după întreruperea administrării abacavir.

Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la reinițierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate). Reînceperea administrării de abacavir la astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de urgență.

Acidoza lactică
În cazul utilizării analogilor nucleozidici s-a raportat apariţia acidozei lactice, de obicei asociată cu hepatomegalie şi steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactatemie simptomatică) includ simptome digestive uşoare (greaţă, vărsături şi durere abdominală), stare generală nespecifică de rău, inapetenţă, scădere în greutate, simptome respiratorii (mişcări respiratorii rapide şi/sau ample) sau simptome neurologice (inclusiv deficit motor).

Acidoza lactică are o rată crescută a mortalităţii şi se poate asocia cu pancreatită, insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.

Acidoza lactică a apărut, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt în cazul apariţiei hiperlactatemiei simptomatice şi acidozei metabolice/lactice, a hepatomegaliei progresive sau creşteri rapide a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor.

Se impune administrarea cu precauţie a analogilor nucleozidici la oricare pacient (în special la femei cu obezitate) care prezintă hepatomegalie, hepatită sau alţi factori de risc cunoscuţi pentru boală hepatică şi steatoză hepatică (inclusiv anumite medicamente şi alcool etilic). Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic C şi trataţi cu interferon alfa şi ribavirin pot constitui un grup special de risc.

Pacienţii care prezintă un risc crescut trebuie urmăriţi cu atenţie.

Disfuncţie mitocondrială
In vitro şi in vivo s-a demonstrat că utilizarea analogilor nucleozidici şi nucleotidici determină un grad variabil de lezare mitocondrială. La copiii HIV-negativi expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucleozidici s-a raportat disfuncţie mitocondrială. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) şi tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente sunt adeseori tranzitorii. S-au raportat unele tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, tulburări de comportament). În prezent nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice au caracter permanent sau tranzitor. Orice copil - chiar HIV-negativ - expus in utero la analogi nucleozidici şi nucleotidici trebuie să fie urmărit din punct de vedere clinic şi paraclinic şi trebuie să fie investigat complet pentru evidenţierea posibilei disfuncţii mitocondriale în cazul în care prezintă semne sau simptome relevante. Aceste observaţii nu afectează recomandările naţionale privind utilizarea terapiei antiretrovirale la femeile gravide în scopul prevenirii transmiterii verticale a virusului HIV.

Lipodistrofie

La pacienţii infectaţi cu virusul HIV, terapia antiretrovirală asociată s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie). În prezent, nu se cunosc consecinţele pe termen lung ale acestor evenimente. Mecanismul de producere al acesteia nu este pe deplin cunoscut. S-a susţinut ipoteza unei asocieri între lipomatoza viscerală şi administrarea inhibitorilor de proteaze (IP) şi între lipoatrofie şi administrarea inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT). Un risc mai mare de lipodistrofie s-a asociat cu factorii individuali, cum este vârsta mai înaintată, şi cei medicamentoşi, cum este durata prelungită a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice asociate. Examenul medical trebuie să includă evaluarea semnelor fizice de redistribuţie a ţesutului adipos. Trebuie avută în vedere determinarea concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei în condiţii de repaus alimentar. Dislipidemiile trebuie abordate terapeutic într-o manieră adecvată clinic (vezi pct. 4.8).

Pancreatită
S-au raportat cazuri de pancreatită, dar relaţia de cauzalitate între acestea şi tratamentul cu abacavir este incertă.

Tripla terapie nucleozidică
În cazul pacienţilor cu viremie mare (> 100000 copii/ml), alegerea triplei terapii cu abacavir, lamivudină şi zidovudină necesită o atenţie specială (vezi pct. 5.1).
Când s-au asociat abacavir, disoproxil-fumarat de tenofovir şi lamivudină în cadrul unei scheme de tratament cu administrare o dată pe zi, s-au raportat cazuri de creştere a frecvenţei eşecului virusologic şi de apariţie a rezistenţei în stadii timpurii.

Afecțiune hepatică
Nu s-a stabilit profilul de siguranţă şi eficacitate al administrării abacavir la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente severe. Administrarea Abacavir Sandoz este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
În timpul terapiei antiretrovirale asociate, pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă, au o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice şi trebuie monitorizaţi conform ghidurilor de practică medicală curente. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a afecţiunilor hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

S-a efectuat un studiu de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Cu toate acestea, nu este posibilă o recomandare definitivă privind ajustarea dozei datorită variabilităţii substanţiale a expunerii la medicament în cadrul acestui grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Datele clinice privind siguranţa administrării abacavirului la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt foarte reduse. Datorită posibilelor creşteri ale expunerii (ASC) în cazul anumitor pacienţi, este necesară o monitorizare atentă.
Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea medicamentului la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Se aşteaptă ca la aceşti pacienţi concentraţiile plasmatice ale abacavirului să crească în mod substanţial. De aceea, nu se recomandă utilizarea abacavirului la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată decât dacă aceasta este considerată absolut necesară şi este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi.

Pacienţi cu hepatită cronică B sau C (infecţie concomitentă cu virus hepatitic B sau C)

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii tratamentului concomitent cu terapie antivirală pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile referitoare la aceste medicamente.

Administrarea concomitentă a abacavir şi ribavirină necesită precauţie (vezi pct. 4.5).

Boală renală

Abacavir Sandoz nu trebuie administrat pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Sindromul reactivării imune
În cazul pacienţilor infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti care determină afecţiuni clinice severe sau agravarea simptomelor. De obicei, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni după începerea TARA. Exemple relevante sunt retinita cu virus citomegalic, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie început tratamentul atunci când este necesar. Afecțiuni autoimune (de exemplu
Boala Graves) au fost semnalate de asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul de debut este foarte variabil şi aceste reacţii pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie TARA. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Infecţii cu germeni oportunişti
Pacienţii cărora li se administrează Abacavir Sandoz sau orice alt tratament antiretroviral pot totuşi să facă infecţii cu germeni oportunişti şi alte complicaţii ale infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână sub observaţia clinică atentă a unor medici cu experienţă în tratamentul acestor afecțiuni asociate infecţiei cu HIV.

Transmitere
Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Infarct miocardic
Studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului.
Subiecţii studiului au fost în principal pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute în urma studiilor clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se astfel exclude o uşoară creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale şi studii clinice randomizate prezintă unele neconcordanțe, neputând confirma sau infirma o relaţie cauzală între tratamentul cu abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un mecanism biologic care să explice o potenţială creştere a riscului. În momentul prescrierii Abacavir
Sandoz se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu fumat, hipertensiune arterială, dislipidemie).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pe baza rezultatelor experimentelor efectuate in vitro şi a cunoaşterii principalelor căi de metabolizare a abacavirului, se poate afirma că probabilitatea de apariţie a interacţiunilor între abacavir şi alte medicamente, care implică citocromul P450, este mică. Citocromul P450 nu are un rol important în metabolizarea abacavirului, iar abacavirul nu inhibă metabolizarea prin intermediul CYP 3A4. De asemenea, s-a demonstrat in vitro că izoenzimele CYP 3A4, CYP2C9 sau CYP2D6 nu sunt inhibate de abacavir în concentraţii plasmatice relevante clinic. În studiile clinice nu s-a observat inducţia metabolizării hepatice. De aceea, există o probabilitate mică de interacţiune cu antiretroviralele IP şi alte medicamente metabolizate de principalele enzime ale citocromului P450. Studiile clinice au demonstrat că nu există interacţiuni semnificative clinic între abacavir, zidovudină şi lamivudină.

Inductorii enzimatici puternici, cum sunt rifampicina, fenobarbitalul şi fenitoina, pot să determine scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a abacavirului prin acţiunea lor asupra UDP - glucuroniltransferazei.

Etanol: metabolizarea abacavirului este modificată de consumul de alcool etilic, determinând o creştere de aproximativ 41% a ASC a abacavirului. Aceste observaţii nu sunt considerate semnificative clinic. Abacavir nu are niciun efect asupra metabolizării etanolului.

Metadonă: în cadrul unui studiu farmacocinetic, administrarea în asociere a 600 mg abacavir de două ori pe zi şi metadonă a determinat o reducere de 35% a Cmax a abacavirului şi o prelungire de o oră a
Tmax, însă ASC a rămas nemodificată. Modificările apărute în farmacocinetica abacavirului nu sunt considerate relevante clinic. În acest studiu, abacavirul a determinat creşterea valorii medii a clearance-ului sistemic al metadonei cu 22%. De aceea, inducţia enzimelor necesare metabolizării medicamentelor nu poate fi exclusă. Pacienţii trataţi cu metadonă şi abacavir trebuie monitorizaţi

pentru depistarea simptomelor sindromului de întrerupere care indică subdozaj, deoarece poate fi necesară uneori recalcularea dozelor de metadonă.

Retinoizi: retinoizii sunt metabolizaţi pe calea alcool-dehidrogenazei. Interacţiunea lor cu abacavir este posibilă, dar nu a fost studiată.

Ribavirină: Deoarece abacavirul şi ribavirina împart aceleaşi căi de fosforilare, a fost vehiculată o posibilă interacţiune intracelulară între cele două medicamente, care ar putea duce la o reducere a metaboliţilor fosforilaţi intracelular ai ribavirinei şi, ca o posibilă consecinţă, la o reducere a şansei de răspuns virusologic susţinut (RVS) pentru hepatita C (VHC) la pacienţii cu infecţie concomitentă cu
VHC trataţi cu interferon pegylat şi ribavirină. În literatura de specialitate au fost raportate date clinice contradictorii privind administrarea concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV şi infecţie concomitentă cu VHC la care se administrează abacavir în cadrul terapiei antiretrovirale pot prezenta riscul unei rate reduse de răspuns terapeutic la terapia cu interferon pegylat/ribavirină. Administrarea concomitentă a celor două medicamente necesită precauţie.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Ca o regulă generală, atunci când se decide folosirea unui medicament antiretroviral pentru tratarea infecţiei HIV la femeile gravide şi în consecinţă reducerea riscului transmiterii verticale la nou născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute din studiile la animale, cât şi experienţa clinică cu femeile gravide. Studiile efectuate la animale au arătat la şobolani efecte toxice asupra dezvoltării embrionare şi fetale, dar nu şi la iepuri (vezi pct. 5.3). S-a dovedit faptul că abacavirul este carcinogen în modelele animale (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică la oameni a acestor date este necunoscută. La om, s-a demonstrat că are loc transferul placentar al abacavirului şi/sau al metaboliţilor săi.

Rezultatele obţinute de la mai mult de 800 de expuneri ale femeilor gravide în primul trimestru şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru, nu au indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal al abacavirului. Riscul malformativ la oameni este puţin probabil, bazat pe datele menţionate.

Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat că in vivo şi in vitro, analogii nucleozidici şi nucleotidici pot determina un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportări de disfuncţii mitocondriale la copii mici HIV- negativi care au fost expuşi în uter sau post natal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alăptarea
Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt eliminați în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea eliminat în laptele matern. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavir la copii cu vârsta sub 3 luni. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze niciodată copiii la sân, pentru a se evita transmiterea HIV.

Fertilitatea
Studiile efectuate la animale nu au indicat niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Pentru multe reacţii adverse raportate, nu s-a stabilit dacă sunt determinate de Abacavir Sandoz, de diversele medicamente utilizate în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV sau dacă sunt rezultatul procesului patologic. Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos apar frecvent (greaţă, vărsături, diaree, febră, letargie, erupţie cutanată tranzitorie) la pacienţii care prezintă hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi atent pentru depistarea unei eventuale reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Foarte rar, când hipersensibilitatea la abacavir nu a putut fi infirmată, s-au raportat cazuri de eritem polimorf, sindrom
Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. În astfel de cazuri, administrarea medicamentelor care conţin abacavir trebuie întreruptă definitiv.

Multe dintre aceste reacţii adverse nu au impus limitarea tratamentului. Pentru clasificarea lor s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente: anorexie

Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: cefalee

Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: greaţă, vărsături, diaree
Rare: pancreatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie (fără simptomatologie sistemică)
Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: febră, letargie, fatigabilitate

Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10% dintre pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.

Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/sau erupții cutanate tranzitorii (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deşi au fost observate și reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate tranzitorii sau febră. Alte simptome cheie includ simptome gastro-intestinale, respiratorii sau constituționale cum ar fi letargia și starea generală de rău.

Cutanat Erupții cutanate tranzitorii (de regulă, de tip

maculopapular sau urticarian)

Tract gastro-intestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații bucale

Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult, insuficiență respiratorie

Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie

Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie

Hematologice Limfopenie

Ficat/pancreas Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, hepatită, insuficiență hepatică

Musculo-scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a creatinfosfokinazei

Urologice Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală

Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în pericol, putând fi chiar letale.

Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir, și în cazuri foarte rare au fost, de asemenea, întâlnite la pacienții care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior având toleranță la abacavir).

Acidoză lactică
În cazul utilizării analogilor nucleozidici, s-au raportat cazuri de acidoză lactică, care a evoluat uneori cu deces, asociate, de obicei, cu hepatomegalie severă şi steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Lipodistrofie
La pacienţii infectaţi cu virusul HIV, terapia antiretrovirală asociată (TARA) s-a asociat cu redistribuirea ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv cu diminuarea ţesutului adipos subcutanat facial şi periferic, hipertrofia ţesutului adipos intraabdominal şi perivisceral, hipertrofia sânilor şi acumularea de ţesut adipos în regiunea dorsocervicală (ceafă de bizon).

Anomalii metabolice TARA s-a asociat cu tulburări de metabolism, cum sunt hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, rezistenţa la insulină, hiperglicemia şi hiperlactatemia (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV care prezintă un deficit imunitar sever în momentul începerii terapiei antiretrovirale asociate (TARA), poate să apară o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiei cu agenţi patogeni asimptomatici sau reziduali oportunişti. Boli autoimmune (de exemplu Boala Graves) au fost semnalate de asemenea, în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul de debut este foarte variabil şi pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală
HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia TARA. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Modificări ale rezultatelor testelor de laborator
În studiile clinice controlate, modificările rezultatelor testelor de laborator asociate tratamentului cu
Abacavir Sandoz au fost mai puţin frecvente, neînregistrându-se diferenţe între incidenţa observată la pacienţii trataţi cu Abacavir Sandoz şi cea observată în cadrul braţelor de control.

Copii și adolescenți
Din 1206 copii și adolescenți infectaţi cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani, care au fost înrolaţi în studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir şi lamivudină o dată sau de

două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranţă la copiii și adolescenții care au primit doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Pacienţilor înrolaţi în studii clinice, li s-au administrat doze unice de până la 1200 mg şi doze zilnice de până la 1800 mg Abacavir Sandoz. Nu s-au raportat reacţii adverse suplimentare faţă de cele raportate în cazul dozelor uzuale. Nu se cunosc efectele determinate de doze mai mari. Dacă se produce un supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi, dacă este necesar, trebuie administrat tratamentul standard de susţinere a funcţiei vitale. Nu se ştie dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei, codul ATC: J05AF06.

Mecanism de acţiune
Abacavirul este un INRT. Este un inhibitor potent selectiv al HIV-1 şi HIV-2. Abacavirul este metabolizat intracelular pentru a se obţine fracţiunea activă, 5′ - trifosfat (TF) carbovir. Studiile in vitro au demonstrat că mecanismul său de acţiune asupra HIV este reprezentat de blocarea enzimei revers-transcriptază a HIV, eveniment care are ca efect încetarea sintezei catenei ADN şi întreruperea ciclului de replicare virală. Activitatea antivirală a abacavirului în culturile celulare nu a avut acţiune antagonistă atunci când a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanozină, emtricitabină, lavudină, stavudină, tenofovir sau zidovudină, non-inhibitorul nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.

Rezistenţa
Rezistenţa in vitro
In vitro s-au selectat izolate ale HIV-1 rezistente la abacavir, care se caracterizează prin modificări genotipic specifice la nivelul regiunii codonilor reverstranscriptazei (RT) (codonii M184V, K65R,
L74V şi Y115F). In vitro, rezistenţa virală la abacavir se dezvoltă relativ lent, necesitând multiple mutaţii pentru a atinge o creştere relevantă clinic a CI50 comparativ cu cea observată la virusurile sălbatice.

Rezistenţa in vivo (Pacienţi care nu au urmat tratament anterior)
Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu o schemă de tratament conţinând abacavir în studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de momentul iniţial (45%), fie numai selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală de selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%) şi mai puţin frecventă a fost selecţia L74V (5%),
K65R (1%) şi a Y115F (1%). Includerea zidovudinei în schema de tratament a demonstrat reducerea frecvenţei de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu zidovudină: 0/40, fără zidovudină: 15/192, 8%).

Abacavir +
Abacavir + Abacavir + lamivudină + IP
Tratament Combivir1 lamivudineă + (sau Total

NNRTI IP/ritonavir)
Număr de subiecți 282 1094 909 2285

Număr de eşecuri 43 90 158 291 virusologice
Număr de genotipuri în 40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%) tratament
K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)

L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)

Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)

M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)

MAT3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină. 2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate. 3. Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT).

MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul schemelor de tratament care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar au fost selectate în cazul schemelor de tratament conţinând abacavir şi analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).

Rezistenţa in vivo (Pacienţi care au urmat un tratament anterior)

A fost demonstrată o reducere clinic semnificativă a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu, şi care sunt rezistenţi la alţi inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care abacavir a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut
T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D64N. K65R a fost absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1 ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p=0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în săptămâna 24 (p≤0,012). În plus, complexul inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.

Săptămâna 4 (n = 166)
Mutaţii ale revers Valoarea mediană a

transcriptazei la momentul modificării Procentul pacienţilor cu <400 iniţial n

ARNv copii/ml ARNv (log10c/ml)

Niciuna 15 -0,96 40%
Numai M184V 75 -0,74 64%

O singură mutaţie asociată 82 -0,72 65%

cu INRT
Oricare două mutaţii

22 -0,82 32% associate cu INRT
Oricare trei mutaţii 19 -0,30 5%

associate cu INRT
Patru sau mai multe

28 -0,07 11% mutaţii associate cu INRT

Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată
Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie selectivă la abacavir, sau a mutaţiei M184V cu multiple MAT. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi
INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antivirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină, iar prezenţa M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină. Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină.
Abacavirul poate fi utilizat adecvat, luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în prezent.

Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir şi antiretrovirale din alte clase (de exemplu: IP sau INNRT).

Eficacitate și siguranță clinică
Demonstrarea beneficiului administrării Abacavir Sandoz se bazează în principal pe rezultatele studiilor efectuate la pacienţi adulţi netrataţi anterior şi în cadrul cărora s-a utilizat o schemă de tratament de administrare a Abacavir Sandoz 300 mg de două ori pe zi în asociere cu zidovudină şi lamivudină.

Administrare (a 300 mg) de două ori pe zi:

- Adulţi netrataţi anterior

La adulţii trataţi cu abacavir în asociere cu lamivudină şi zidovudină, proporţia pacienţilor cu viremie nedetectabilă (< 400 copii/ml) a fost de aproximativ 70% (analiza în intenţia de tratament la 48 de săptămâni) cu o creştere corespunzătoare a numărului celulelor CD4.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat cu placebo efectuat la adulţi, s-a comparat asocierea abacavir, lamivudină şi zidovudină cu cea alcătuită din indinavir, lamivudină şi zidovudină.
Din cauza proporţiei mari a întreruperilor premature (42% din pacienţi au întrerupt tratamentul randomizat până în săptămâna 48), nu s-au putut stabili concluzii definitive privind echivalenţa celor două scheme de tratament după 48 de săptămâni. Deşi în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor cu viremie nedetectabilă s-a observat un efect antiviral similar pentru schemele de tratament care conţin abacavir şi cele care conţin indinavir (≤400 copii/ml; analiza în intenţie de tratament (AIT), 47% comparativ cu 49%; analiza în tratamentul aplicat (ATA), 86% comparativ cu 94%, pentru schema de tratament cu abacavir şi, respectiv, cel cu indinavir), rezultatele finale au fost în favoarea schemei de tratament cu indinavir, în special în cazul subgrupului de pacienţi cu viremie mare (>100000 copii/ml iniţial; AIT, 46% comparativ cu 55%; ATA, 84% comparativ cu 93%, pentru abacavir şi, respectiv, indinavir).

În cadrul unui studiu multicentric, dublu orb, controlat (CNA30024), 654 pacienţi infectaţi cu HIV, netrataţi anterior cu antiretroviral, au fost randomizaţi pentru a li se administra fie 300 mg abacavir de două pe zi, fie 300 mg zidovudină de două ori pe zi, ambele în asociere cu 150 mg lamivudină de două ori pe zi şi 600 mg efavirenz o dată pe zi. Durata tratamentului dublu orb a fost de cel puţin 48 de săptămâni. În cadrul grupului în intenţie de tratament (AIT), 70% din pacienţii cărora li s-a administrat abacavir, comparativ cu 69% din pacienţii cărora li s-a administrat zidovudină, au obţinut în săptămâna 48 un răspuns virusologic al concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1 ≤ 50 copii/ml (estimare punctuală a diferenţelor terapeutice: 0,8, IÎ 95% -6,3, 7,9). În cadrul analizei în tratamentul aplicat, diferenţele între cele două braţe de tratament au fost mai evidente (88% din pacienţii grupului căruia i s-a administrat abacavir, comparativ cu 95% din pacienţi în cel care a primit zidovudină; estimare punctuală a diferenţelor terapeutice: -6,8, IÎ 95% -11,8; -1,7). Cu toate acestea, ambele analize au

stabilit non-inferioritatea între cele două braţe de tratament.

ACTG5095 a fost un studiu randomizat (1:1:1), dublu orb, placebo-controlat în care au fost incluşi 1147 pacienţi adulţi, infectaţi HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale, ce a comparat trei scheme de tratament: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) versus ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC. După o perioadă de urmărire cu mediana de 32 de săptămâni, terapia triplă cu cele trei nucleozide ZDV/3TC/ABC s-a arătat inferioară virusologic comparativ cu celelalte două braţe de tratament indiferent de încărcătura virală iniţială (sau 100000 copii/ml) cu 26% dintre pacienţii din braţul ZDV/3TC/ABC, 16% din braţul ZDV/3TC/EFV şi 13% din braţul cu terapie cvadruplă raportaţi ca având eşec virusologic (ARN HIV>200 copii/ml ). În săptămâna 48, procentele de subiecţi cu ARN HIV<50 copii/ml au fost: 63%, 80% şi 86% pentru braţele de tratament cu
ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV şi respectiv ZDV/3TC/ABC/EFV. În acest moment, Comisia de monitorizare a datelor privind siguranţa (Data Safety Monitoring Board) a luat decizia de stopare a braţului de tratament cu ZDV/3TC/ABC bazându-se pe proporţia mare de pacienţi cu eşec virusologic.
Pacienţii aflaţi în celelalte braţe de tratament au continuat studiul în regimul dublu orb. După o perioadă de urmărire cu mediana de 144 de săptămâni, 25% din subiecţii aflaţi în braţul de tratament
ZDV/3TC/ABC/EFV şi 26% din cei aflaţi în braţul de tratament ZDV/3TC/EFV au fost raportaţi ca având eşec virusologic. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între timpul scurs până la apariţia eşecului virusologic (p=0,73, log-rank test) între cele două braţe de tratament. În acest studiu, adăugarea de abacavir la schema de tratament ZDV/3TC/EFV nu a îmbunătăţit semnificativ eficienţa.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV

Eşec virusologic (ARN 32 săptămâni 26% 16% 13%
HIV>200 copii/ml)

144 - 26% 25% săptămâni

Succes virusologic (48 63% 80% 86% săptămâni ARN HIV<50 copii/ml)

- Adulţi trataţi anterior

În cazul adulţilor care urmaseră o terapie antiretrovirală moderată, asocierea abacavirului în tratamentul antiretroviral asociat a determinat rezultate modeste în ceea ce priveşte scăderea viremiei (variaţie mediană 0,44 log10 copii/ml în săptămâna 16).

În cazul pacienţilor trataţi intensiv cu INRT, eficacitatea abacavirului este foarte scăzută. Nivelul beneficiului avut ca parte a schemei de tratament asociat va depinde de natura şi durata terapiei anterioare, în care s-ar fi putut selecta variante HIV-1 cu rezistenţă încrucişată la abacavir.

Administrare (a 600 mg) o dată pe zi:

- Adulţi netrataţi anterior

Schema de tratament cu administrare o dată pe zi este susţinut de un studiu multicentric, dublu orb, controlat, cu o durată de 48 de săptămâni (CNA30021), care a inclus 770 adulţi infectaţi cu HIV, netrataţi anterior. Aceştia erau în special pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică - Centrul de
Prevenire şi Control al bolilor transmisibile (CDC) stadiu A. Ei au fost randomizaţi pentru a li se administra 600 mg abacavir o dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu efavirenz şi lamivudină administrate o dată pe zi. Pentru ambele scheme de tratament s-a obţinut un succes clinic similar (estimare punctuală a diferenţelor terapeutice -1,7, IÎ 95% -8,4, 4,9). Pe baza acestor rezultate poate fi concluzionat cu un interval de încredere de 95% că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4% în favoarea regimului de tratament cu două administrări pe zi. Această posibilă diferenţă este suficient de mică pentru a stabili ca o concluzie finală faptul că schema de tratament care conţine abacavir administrat o dată pe zi nu este inferioară celei cu două administrări zilnice.

Atât în grupurile de studiu în cadrul cărora s-a efectuat o administrare zilnică, cât şi în cele în cadrul cărora s-au efectuat două administrări pe zi a existat o incidenţă mică, similară în ansamblu (10% şi, respectiv, 8%) a eşecului virusologic (viremie >50 copii/ml). În eşantionul redus pentru analiza genotipică, a existat tendinţa generală a unei frecvenţe mai mari a mutaţiilor asociate utilizării INRT în regimul de administrare o dată pe zi, comparativ cu cel cu două administrări de abacavir pe zi. Din cauza numărului mic de informaţii obţinute în urma acestui studiu, nu au putut fi stabilite concluzii definitive. Datele privind utilizarea pe termen lung (peste 48 de săptămâni) a abacavirului în cadrul schemei de tratament cu administrare de o dată pe zi sunt, în prezent, insuficiente.

- Adulţi trataţi anterior

În studiul CAL30001, 182 pacienţi trataţi anterior şi cu eşec virusologic au fost randomizaţi şi li s-a administrat tratament fie cu o asociere în doză fixă (ADF) de abacavir/lamivudină administrată o dată pe zi, fie cu 300 mg abacavir de două ori pe zi, plus 300 mg lamivudină o dată pe zi, ambele în asociere cu tenofovir şi un IP sau un INNRT, pe o durată de 48 de săptămâni. Rezultatele indică faptul că există non-inferioritate între grupul ADF şi cel căruia i s-a administrat abacavir de două ori pe zi, pe baza reducerilor similare ale concentraţiei plasmatice a ARN HIV-1, după cum s-a determinat prin măsurarea ariei medii de sub curbă minus valoarea iniţială (AMSCMVI, -1,65 log10 copii/ml comparativ cu -1,83 log10 copii/ml, respectiv, IÎ 95% -0,13, 0,38). Proporţiile pacienţilor cu ARN
HIV-1 < 50 copii/ml (50% comparativ cu 47%) şi <400 copii/ml (54% comparativ cu 57%) au fost, de asemenea, similare în cadrul fiecărui grup (grup AIT). Cu toate acestea, deoarece în acest studiu au fost incluşi numai pacienţi trataţi anterior cu o terapie antiretrovirală moderată, existând o inegalitate a viremiei iniţiale între grupurile de studiu, aceste rezultate trebuie interpretate cu precauţie.

În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu răspuns virusologic obţinut în urma unei scheme terapeutice de primă linie, alcătuit din 300 mg abacavir, 150 mg lamivudină (ambele administrate de două ori pe zi) şi un IP sau un INNRT, au fost randomizaţi să continue această schemă de tratament sau să o înlocuiască cu abacavir/lamivudină ADF plus IP sau INNRT, timp de 48 de săptămâni. Rezultatele indică faptul că grupul ADF a obţinut un răspuns virusologic similar (echivalent) cu cel obţinut de grupul în care s-a administrat abacavir plus lamivudină, pe baza proporţiilor subiecţilor cu o concentraţie plasmatică a ARN HIV-1 <50 copii/ml (90% şi, respectiv, 85% IÎ 95% -2,7, 13,5).

Informaţii suplimentare:
Nu s-a evaluat încă pe deplin profilul de siguranţă şi eficacitate a utilizării Abacavir Sandoz în diferite scheme de tratament ce includ asocieri medicamentoase (în special în combinaţie cu INNRT).

Abacavirul trece în lichidul cefalorahidian (LCR) (vezi pct. 5.2) şi s-a demonstrat că determină scăderea concentraţiei ARN HIV-1 la acest nivel. Cu toate acestea, nu s-a observat vreun efect asupra performanţelor neuropsihice când a fost administrat pacienţilor cu complexul demenţei din cadrul SIDA.

Copii și adolescenți:
În cadrul unui studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi, infectaţi HIV, a fost realizată o comparaţie randomizată a schemei de tratament între administrarea de abacavir şi lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul
ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani care au primit doze conform recomandărilor de dozare - greutate din ghidurile de tratament recomandate de Organizaţia Mondială a Sănataţii (Terapia antiretrovirală a infecţiei cu HIV la copii şi sugari, 2006). După 36 de săptamâni de tratament cu schema de tratament incluzând abacavir şi lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecţi eligibili au fost randomizaţi fie pentru a continua cu administrarea de abacavir şi lamivudină de două ori pe zi fie pentru a trece la administrarea dozei o dată pe zi timp de cel puţin 96 de săptămâni. De menţionat că la acest studiu nu sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse in tabelul de mai jos:

Răspunsul virologic bazat pe valoarea plasmatică a HIV-1 ARN mai mică de 80 copii/ml la

Săptămâna 48 şi la Săptămâna 96 în schema de tratament cu administrare o dată pe zi comparativ cu o administrare de două ori pe zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW (analiză observaţională)

De două ori pe zi O data pe zi
N (%) N (%)

Săptămâna 0 (După ≥36 Săptămâni de Tratament)
Valoare plasmatică HIV-50/331 (76) 237/335 (71)

ARN <80 c/ml
Diferenţa de risc (o dată - -4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16

de două ori pe zi)
Săptămâna 48

Valoare plasmatică HIV-42/331 (73) 236/330 (72)
ARN <80 c/ml

Diferenţa de risc (o dată - -1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65 de două ori pe zi)

Săptămâna 96
Valoare plasmatică HIV-34/326 (72) 230/331 (69)

ARN <80 c/ml
Diferenţa de risc (o dată - -2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

de două ori pe zi)

Potrivit pragului pre-specificat de non-inferioritate de -12% a fost demonstrată non-inferioritatea grupului căruia i s-a administrat abacavir + lamivudină o dată pe zi faţă de cel căruia i s-a administrat abacavir + lamivudină de două ori pe zi, pentru criteriul principal final de evaluare a eficacităţii încărcătură virală <80 c/mL la săptămâna 48, cât şi la săptămâna 96 (criteriu secundar), precum şi pentru toate celelalte praguri testate (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), toate încadrându-se în aceasta marjă de non-inferioritate. Analizele subgrupului testat pentru heterogenitatea administrării o dată pe zi comparativ cu administrarea de două ori pe zi nu au demonstrat diferenţe semnificative în funcţie de sex, vârstă sau încărcătură virală la randomizare. Concluziile sprijină non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.

În cadrul unui studiu separat, deschis, efectuat pentru a compara diferite asocieri de INRT (cu sau fără administrare în regim orb a nelfinavirului) la copii, o proporţie mai mare dintre cei trataţi cu abacavir şi lamivudină (71%) sau abacavir şi zidovudină (60%) a prezentat la săptămâna 48 o concentraţie plasmatică a ARN HIV-1 ≤400 copii/ml, comparativ cu cei trataţi cu lamivudină şi zidovudină (47%) [p = 0,09, analiza privind intenţia de tratament]. În mod similar, proporţii mai mari de copii trataţi cu asocieri medicamentoase care conţin abacavir au prezentat la săptămâna 48 o concentraţie plasmatică a ARN HIV-1 ≤50 copii/ml (53%, 42% şi, respectiv, 28%, p = 0,07).

În cadrul unui studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecţi cu vârsta mai mică de 12 luni, controlaţi virologic, care primeau abacavir si lamivudină soluţie orală de două ori pe zi au schimbat schema de tratament la o dată pe zi. La săptămâna 48, trei subiecţi au avut încărcătura virală nedetectabilă şi unul a avut ARN - HIV de 900 copii/ml. Nu au fost observate probleme de siguranţă la aceşti subiecţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie
Abacavirul este rapid şi bine absorbit după administrarea orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului administrat oral este de aproximativ 83%. După administrarea orală, timpul mediu (Tmax) pentru atingerea concentraţiei plasmatice maxime a abacavirului este de aproximativ 1,5 ore pentru forma farmaceutică de comprimat şi de aproximativ 1 oră pentru forma farmaceutică de soluţie.

În cazul utilizării dozelor terapeutice de 300 mg de două ori pe zi, Cmax şi Cmin medie (coeficient de variaţie) la starea de echilibru ale abacavirului sunt de aproximativ 3 μg/ml (30%) şi, respectiv, 0,01 μg/ml (99%). Pentru un interval de administrare de 12 ore, ASC medie (CV) a fost 6,02 μg*oră/ml

(29%), echivalentă cu ASC zilnică de aproximativ 12,0 μg*oră /ml. Valoarea Cmax pentru soluţia orală este uşor mai mare decât cea pentru comprimate. După administrarea unei doze de 600 mg abacavir comprimate, Cmax medie (CV) a abacavirului a fost de aproximativ 4,26 μg/ml (28%), iar ASC∞ medie (CV) a fost 11,95 μg*oră /ml (21%).

Alimentele au întârziat absorbţia şi au scăzut Cmax, însă nu au afectat concentraţiile plasmatice totale (ASC). De aceea, Abacavir Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente.

Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semisolide sau lichid, nu este de aşteptat să aibă un impact asupra proprietăţilor farmaceutice şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe proprietăţile fizico-chimice şi pe datele de farmacocinetică, presupunând că pacientul zdrobeşte şi amestecă comprimatul în întregime şi îl înghite imediat.

Distribuţie
După administrarea intravenoasă, volumul aparent de distribuţie a fost de aproximativ 0,8 l/kg, indicând faptul că abacavir pătrunde liber în ţesuturi.

Studiile efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV au demonstrat o bună distribuţie a abacavir în LCR, cu un raport între ASC din LCR şi cea plasmatică cuprins între 30 şi 44%. Valorile observate ale concentraţiilor maxime sunt de 9 ori mai mari decât CI50 a abacavir de 0,08 μg/ml sau 0,26 μM atunci când abacavir se administrează în doză de 600 mg de două ori pe zi.

Studiile in vitro privind legarea de proteinele plasmatice demonstrează faptul că, la concentraţii terapeutice, abacavirul se leagă doar într-o proporţie mică spre moderată (~49%) de proteinele plasmatice umane. Aceasta indică o probabilitate redusă de interacţiune cu alte medicamente prin competiţie pentru locurile de legare de proteinele plasmatice.

Metabolizare
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza administrată fiind excretată pe care renală, sub formă nemodificată. La om, principalele căi de metabolizare sunt cele prin intermediul alcooldehidrogenazei şi al glucuronidării, pentru a produce acid 5′ - carboxilic şi 5′ - glucuronid, formă sub care se elimină aproximativ 66% din doza administrată. Produşii de metabolizare sunt eliminați în urină.

Eliminare
Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. După administrări orale a doze multiple de 300 mg abacavir de două ori pe zi, nu se înregistrează o acumulare semnificativă a medicamentului. Eliminarea abacavir se realizează prin metabolizare hepatică şi excreţie ulterioară a produşilor de metabolizare, îndeosebi în urină. Metaboliţii şi forma nemodificată a abacavirului care se găsesc în urină reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină în materiile fecale.

Farmacocinetica intracelulară
În cadrul unui studiu ce a inclus 20 de pacienţi cu infecţie HIV cărora li s-a administrat 300 mg abacavir de două ori pe zi, având administrată doar o singură doză de 300 mg înainte de încheierea perioadei de studiu de 24 de ore, media geometrică a timpului de înjumătăţire intracelular terminal al carbovirului-TP a fost, la starea de echilibru, de 20,6 ore, în comparaţie cu media geometrică a timpului de înjumătăţire plasmatică a abacavirului, care a fost de 2,6 ore în acest studiu. În cadrul unui studiu încrucişat care a inclus 27 de pacienţi cu infecţie HIV, expunerea intracelulară la carbovir-TP a fost mai mare în cazul schemei de tratament cu 600 mg de abacavir administrat o dată pe zi (ASC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % şi Cmin + 18 %), comparativ cu schema de tratament cu 300 mg abacavir, administrat de două ori pe zi. Aceste date susţin administrarea abacavir 600 mg o dată pe zi pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV. În plus, eficacitatea şi siguranţa administrării abacavir o dată pe zi a fost demonstrată în cadrul unui studiu clinic pivot (CNA30021 - vezi pct. 5.1 'Experienţă clinică”).

Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic. S-a studiat farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 56), cărora li s-a administrat o singură doză de 600 mg. Rezultatele au arătat o creştere medie de 1,89 ori [1,32; 2,70] a ASC a abacavirului şi de 1,58 ori [1,22; 2,04] a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu se pot face recomandări pentru ajustarea dozei, datorită variabilităţii mari ale expunerii la abacavir.

Pacienţi cu insuficienţă renală
Abacavirul este metabolizat în primul rând la nivel hepatic, aproximativ 2% din doza de abacavir fiind excretată în urină sub formă nemodificată. Farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal este similară celei observate la pacienţii cu funcţie renală normală. De aceea, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza experienţei limitate, administrarea Abacavir Sandoz trebuie evitată în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal.

Copii şi adolescenţi
Conform studiilor clinice efectuate la copii, abacavirul este rapid şi bine absorbit după administrarea soluţiei orale şi a comprimatelor. Expunerea abacavirului în plasmă s-a dovedit a fi aceeaşi pentru ambele forme când se administrează aceeaşi doză. Copiii care au primit abacavir soluţie orală conform schemei de administrare a dozelor recomandată au atins o valoare a abacavirului plasmatică similară celei de la adulţi.
Copiii cărora li s-au administrat comprimate orale de abacavir conform schemei de administrare a dozelor recomandată obţin o valoare a abacavirului plasmatice mai mare decât la copiii care au primit soluţie orală, deoarece dozele în mg/kg administrate în cazul comprimatelor sunt mai mari decât în cazul soluţiei.

Nu există date suficiente pentru a se recomanda utilizarea Abacavir Sandoz la copiii cu vârsta mai mică de trei luni. Datele limitate disponibile indică faptul că doza de 2 mg/kg soluţie orală administrată nou-născuţilor cu vârsta sub 30 de zile asigură ASC similare sau mai mari decât cele obţinute prin administrarea dozei de 8 mg/kg soluţie orală la copiii mai mari.

Datele farmacocinetice au fost obţinute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 şi substudiul ARROW PK) în care au fost înrolaţi copii cu vârsta mai mică de 12 ani. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Rezumatul valorii plasmatice a Abacavirului ASC (0-24) (μg.h/ml) la echilibru şi statistici comparative pentru administrarea orală o dată şi de două ori pe zi, în cadrul studiilor

Abacavir 16 mg/kg Abacavir 8 mg/kg Comparaţie O administrare o administrare de doză vs două doze

Studiu Grupul de vârstă dată pe zi Media două ori pe zi pe zi geometrică (IÎ Media geometrică Rata medie GLS 95%) (IÎ 95%) (IÎ 90%)

ARROW PK 3 - 12 ani (N=36) 15,3 (13,3-17,5) 15,6 (13,7-17,8) 0,98 (0,89- 1,08)

Substudiu Partea 1
PENTA 13 2 - 12 ani (N=14) 13,4 (11,8-15,2) 9,91 (8,3-11,9) 1,35 (1,19-1,54)
PENTA 15 3 - 36 luni (N=18) 11,6 (9,89-13,5) 10,9 (8,9-13,2) 1,07 (0,92-1,23)

În cadrul studiului PENTA 15, la cei patru subiecţi cu vârsta sub 12 luni care trec de la schema de tratament de două ori pe zi la schema de tratament de o dată pe zi (vezi pct. 5.1) media geometrică plasmatică a abacavirului ASC (0-24) (IÎ 95%) este de 15,9 (8,86, 28,5) μg.h/ml în administrare o dată pe zi şi 12,7 (6,52, 24,6) μg.h/ml în administrare de două ori pe zi.

Vârstnici
Nu s-a studiat farmacocinetica abacavirului la pacienţii cu vârstă peste 65 de ani.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În testele bacteriene, nu s-a demonstrat că abacavirul determină un efect mutagen, dar in vitro s-a dovedit activ în testul aberaţiilor cromozomiale la limfocite, testul limfomului la şoarece, iar in vivo, în testul micronucleilor. Aceste observaţii sunt în concordanţă cu activitatea cunoscută a altor analogi nucleozidici. Rezultatele indică faptul că la concentraţiile mari utilizate în cadrul testelor, abacavirul are un potenţial scăzut de generare a defectelor cromozomiale, atât in vitro, cât şi in vivo.

Studiile de carcinogenitate, în care s-a administrat oral abacavir la şoareci şi şobolani, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. La ambele specii, tumorile maligne s-au dezvoltat la nivelul glandului prepuţial al masculilor şi glandului clitoridian al femelelor, iar la şobolani la nivelul glandei tiroide a masculilor şi la nivel hepatic, al vezicii urinare, al ganglionilor limfatici şi subcutanat la femele.

Majoritatea acestor tumori au apărut în urma administrării dozelor maxime de abacavir, de 330 mg/kg şi zi la şoareci şi 600 mg/kg şi zi la şobolani. Excepţia a fost reprezentată de tumorile glandului prepuţial, care au apărut la şoareci în urma administrării dozei de 110 mg/kg. Expunerea sistemică a şoarecilor şi şobolanilor care nu a determinat efecte a fost de 3 şi, respectiv, de 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om în timpul tratamentului. Deşi potenţialul carcinogen la oameni este necunoscut, aceste date sugerează faptul că posibilul beneficiu clinic depăşeşte riscul carcinogenetic la om.

În cursul studiilor toxicologice non-clinice, s-a observat că tratamentul cu abacavir determină creşterea greutăţii ficatului la şobolani şi maimuţe. Nu este cunoscută relevanţa clinică a acestei observaţii. Nu există dovezi obţinute în urma studiilor clinice care să ateste faptul că abacavir este hepatotoxic. În plus, nu s-a observat la oameni autoinducţia metabolizării abacavirului sau inducţia metabolizării hepatice a altor medicamente.

În urma administrării abacavir timp de doi ani, s-a observat o uşoară degenerare a miocardului la şoareci şi şobolani. Expunerile sistemice au fost de 7 până la 24 de ori mai mari decât expunerile sistemice preconizate la om. Relevanţa clinică a acestei observaţii nu a fost încă determinată.
În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, s-a observat embrio- şi fetotoxicitate la şobolani, dar nu şi la iepuri. Aceste observaţii au inclus diminuarea greutăţii fetale, edeme ale fătului, creşterea numărului de anomalii/malformaţii scheletice, moarte intrauterină precoce şi pui născuţi morţi. Din cauza acestei toxicităţi embrio-fetale, nu s-au putut stabili concluzii privind potenţialul teratogen al abacavirului.

Un studiu privind fertilitatea, efectuat la şobolani, a evidenţiat faptul că abacavirul nu are niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor de şobolan.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Celuloză microcristalină PH 102)
Amidonglicolat de sodiu tip A
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Stearat de magneziu

Film (OPADRY galben 13K52177):
Hipromeloză 6cP
Dioxid de titan (E 171)
Triacetină
Oxid galben de fer (E 172)
Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Abacavir Sandoz este ambalat în blister din PVC/Al.

Mărimi de ambalaj: 60 și 180 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără recomandări speciale

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Sandoz S.R.L. Str. Livezeni, Nr. 7A,
Târgu Mureş, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9072/2016/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Iunie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2016