ABACAVIR/LAMIVUDINA SANDOZ prospect medicament 600mg/300mg x30 COMPRIMATE FILMATE

J05AR02 abacavir + lamivudină

Medicamentul ABACAVIR/LAMIVUDINA SANDOZ 600mg/300mg conține substanța abacavir+lamivudină și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) J05AR02 este Antiinfecțioase de uz sistemic | Antivirale cu acțiune directă | Antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații.

Date generale despre ABACAVIR/LAMIVUDINA SANDOZ 600mg/300mg SANDOZ

Substanța: abacavir+lamivudină

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2017

Codul comercial: W63482011

Concentrație: 600mg/300mg

Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie x1 flac peid x30 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: LUPIN (EUROPE) LTD - MAREA BRITANIE

APP deținător: SANDOZ S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 9615/2017/11

Valabilitate: 2 ani

Conținutul prospectului pentru medicamentul ABACAVIR/LAMIVUDINA SANDOZ 600mg/300mg x30 COMPRIMATE FILMATE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Abacavir/Lamivudină Sandoz 600 mg/300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține abacavir clorhidrat echivalent la abacavir 600 mg și lamivudină 300 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut: galben amurg FCF (E110) 1,4 mg per comprimat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate sub formă de capsulă modificată, biconvexe, de culoare portocalie, cu dimensiunile 20,6 mm x 9,1 mm, marcate cu “300” pe o față și cu “600” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Abacavir/Lamivudină Sandoz este indicat în terapia antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel puţin 25 kg (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Înaintea începerii tratamentului cu abacavir, trebuie realizată o evaluare pentru depistarea alelei HLA-
B*5701 pentru toţi pacienţii infectaţi cu HIV, indiferent de originea rasială (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat în cazul pacienţilor cunoscuţi ca purtători ai alelei HLA-B*5701.

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie recomandată de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze
Adulţi, adolescenţi şi copii cu greutatea de cel puţin 25 kg: Doza recomandată de Abacavir/Lamivudină Sandoz este de un comprimat o dată pe zi.

Copii cu greutatea mai mică de 25 kg:
Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie administrat la copiii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un comprimat ce conţine o doză fixă, care nu poate fi scăzută.

Abacavir/Lamivudină Sandoz se prezintă sub formă de comprimate cu doză fixă şi nu trebuie prescris la pacienţi la care sunt necesare ajustări ale dozelor. Sunt disponibile preparate individuale de abacavir sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Până în prezent, nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu vârsta peste 65 ani. Se recomandă precauţie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcţiei renale şi modificări ale parametrilor hematologici.

Insuficienţă renală:
Abacavir/Lamivudină Sandoz nu este recomandat la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică:
Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, de aceea nu se recomandă utilizarea abacavir/lamivudină, cu excepţia cazurilor în care se consideră absolut necesar.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată este necesară monitorizarea atentă, şi dacă este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de abacavir (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Abacavir/lamivudine este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți:
Siguranța și eficacitatea pentru abacavir/lamivudină la copiii cu greutate sub 25 kg nu au fost stabilite.
Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2, însă nu se pot face recomandări cu privire la doze.

Mod de administrare
Administrare orală.
Abacavir/Lamivudină Sandoz poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Vezi pct. 4.4 și 4.8.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La acest punct sunt incluse precauţiile şi atenţionările speciale legate de utilizarea abacavir şi lamivudină. Nu există precauţii şi atenţionări suplimentare legate de utilizarea abacavir/lamivudină.

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanțial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Reacţii de hipersensibilitate (vezi și pct. 4.8 )Abacavir este asociat cu un risc de reacții de hipersensibilitate (RHS) (vezi pct. 4.8) caracterizate prin manifestări ca febră și/sau erupții cutanate tranzitorii împreună cu alte simptome indicând implicarea mai multor organe. RHS au fost observate cu abacavir, unele dintre acestea punând viața în pericol, și în cazuri rare fiind letale, dacă nu au fost controlate corespunzător.

Riscul de RHS asociate cu administrarea abacavir este semnificativ la pacienții purtători ai alelei
HLA-B*5701. Cu toate acestea, RHS asociate cu administrarea abacavir au fost raportate cu o frecvență scăzută și la pacienții care nu sunt purtători ai acestei alele.

Ca urmare, următoarele reguli trebuie respectate:

* Trebuie verificat întotdeauna statusul alelei HLA-B*5701 înaintea inițierii terapiei.

* Tratamentul cu Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie niciodată inițiat la pacienții cu alela

HLA-B*5701 pozitivă, nici la pacienții cu alela HLA-B*5701 negativă care au avut o suspiciune de RHS la abacavir la un tratament anterior cu abacavir (de exemplu Ziagen, Trizivir, Triumeq).

* Tratamentul cu Abacavir/Lamivudină Sandoz trebuie întrerupt imediat, chiar în absența

alelei HLAB*5701, dacă este suspectată o RHS. Întârzierea întreruperii tratamentului cu
Abacavir/Lamivudină Sandoz după declanșarea hipersensibilității poate determina o reacție care să pună viața în pericol.

* După oprirea tratamentului cu Abacavir/Lamivudină Sandoz ca urmare a suspectării unei RHS,

tratamentul cu Abacavir/Lamivudină Sandoz sau cu orice alt medicament care conține abacavir (de exemplu Ziagen, Trizivir, Triumeq) nu mai trebuie reinițiat niciodată.

* Reluarea administrării de medicamente care conțin abacavir, în urma unei RHS cauzate de

abacavir, poate determina o revenire imediată a simptomelor, în decurs de câteva ore. De regulă, revenirea este mult mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială, care pune viața în pericol, și deces.

* Pentru a evita reînceperea tratamentului cu abacavir, pacienții care s-au confruntat cu o RHS

trebuie sfătuiți să arunce comprimatele de Abacavir/Lamivudină Sandoz rămase.

* Descrierea clinică a RHS la abacavir

RHS determinate de abacavir au fost bine caracterizate în cadrul studiilor clinice și pe parcursul urmăririi de după punerea pe piață. De obicei, simptomele au apărut în primele șase săptămâni (durata medie până la debut este de 11 zile) de la începerea tratamentului cu abacavir, deși aceste reacții pot apărea oricând în timpul terapiei.

Aproape toate RHS determinate de abacavir includ febră și/sau erupție cutanată tranzitorie. Alte semne și simptome observate ca manifestări ale RHS la abacavir sunt prezentate în detaliu la pct. 4.8 (Descrierea reacțiilor adverse selectate), inclusiv simptomele respiratorii și gastrointestinale. Este important de ştiut că astfel de simptome pot determina diagnosticarea greșită a RHS ca boală respiratorie (pneumonie, bronșită, faringită) sau gastroenterită.

Simptomele legate de RHS sunt agravate de continuarea terapiei şi pot pune în pericol viaţa. Aceste simptome dispar în mod obişnuit la întreruperea abacavirului.

Rareori, pacienții care au întrerupt tratamentul cu abacavir din alte cauze decât simptomele RHS s-au confruntat cu reacții care pun viața în pericol, în decurs de câteva ore de la reinițierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.8 Descrierea recțiilor adverse selectate).
Reînceperea administrării de abacavir la astfel de pacienți trebuie efectuată într-un cadru în care se poate acorda asistență medicală de urgență.

Acidoză lactică
În timpul folosirii de analogi nucleozidici, s- a raportat apariţia acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie şi cu steatoză hepatică. Simptomele precoce (hiperlactacidemie simptomatică) includ simptome digestive benigne (greaţă, vărsături şi dureri abdominale), stare nespecifică de rău, pierderea

poftei de mâncare, scădere în greutate, simptome respiratorii (respirație rapidă şi/ sau respiraţie profundă) sau simptome neurologice (incluzând slăbiciune motorie).

Acidoza lactică are o rată ridicată de mortalitate și poate fi asociată cu pancreatită, insuficiență hepatică sau insuficiență renală. Acidoza lactică se manifestă în general după două sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu analogi nucleozidici trebuie întrerupt la apariţia hiperlactatemiei simptomatice şi acidozei lactice/ metabolice, hepatomegaliei progresive sau creşterii rapide a concentraţiilor plasmatice a transaminazelor.

Se recomandă precauţie la administrarea analogilor nucleozidici la orice pacient (în special în cazul femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau alt factor de risc cunoscut pentru boală hepatică şi steatoză hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente şi consumul de alcool etilic).
Pacienţii având infecţie concomitentă cu virus hepatitic C şi trataţi cu alfa interferon şi ribavirină pot prezenta un risc crescut.

Pacienţii cu risc crescut trebuie monitorizaţi atent.

Lipodistrofie
Terapia antiretrovirală combinată a fost asociată cu redistribuirea țesutului adipos din organism (lipodistrofie) la pacienții cu HIV. Consecințele pe termen lung ale acestor reacții nu sunt cunoscute până în prezent. Cunoștințele despre acest mecanism sunt incomplete. S-au emis ipoteze privind legătura dintre lipomatoza viscerală şi inhibitorii de protează (IP) şi între lipoatrofie şi inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT). Riscul crescut de apariţie a lipodistrofiei a fost asociat cu factori individuali cum sunt vârsta înaintată şi cu factori legaţi de medicament cum sunt durata mai lungă a tratamentului antiretroviral şi tulburările metabolice associate. Examenul clinic trebuie să includă evaluarea pentru semnele de redistribuire a țesutului adipos. Trebuie luată în considerare determinarea în condiții de repaus alimentar a lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Tulburările lipidice trebuie tratate în funcţie de necesităţile clinice (vezi pct. 4.8).

Pancreatită
S-a raportat apariţia pancreatitei, dar o legătură cauzală cu lamivudina şi abacavirul este incertă.

Risc de eşec terapeutic din punct de vedere virusologic
- Tripla terapie cu analogi nucleozidici: s-au raportat rate mari de eşec terapeutic din punct de

vedere virusologic şi apariţia rezistenţei precoce când abacavir şi lamivudină au fost asociate cu tenofovir disoproxil fumarat, cu administrare o dată pe zi.

- Riscul de eşec virusologic cu abacavir/lamivudină poate fi mai mare decât cu alte opţiuni terapeutice (vezi pct. 5.1).

Boală hepatică
Siguranţa şi eficacitatea abacavir/lamivudină nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente semnificative. Abacavir/lamivudină este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului cu antiretrovirale și trebuie monitorizați în conformitate cu ghidurile de practică medicală curente. Dacă la acești pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pacienţi cu infecție concomitentă cu virus hepatitic B și C
Pacienţii cu hepatită cronică B sau C și trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul folosirii concomitente a terapiei antivirale pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre aceste medicamente.

Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi cu virus hepatitic B (VHB), informaţii suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul infecţiei cu virusul hepatitic B pot fi găsite în Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care conţin lamivudină şi sunt indicate pentru tratamentul infecţiei cu VHB.

Dacă administrarea Abacavir/Lamivudină Sandoz este întreruptă la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB, se recomandă monitorizarea periodică atât a testelor funcţionale hepatice, cât şi a markerilor de replicare a VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentelor care conţin lamivudină şi sunt indicate pentru tratamentul infecţiei cu VHB).

Deoarece abacavir și ribavirină împart aceleași căi de fosforilare, a fost presupusă o posibilă interacţiune intracelulară între cele două medicamente, care ar putea duce la o reducere a metaboliţilor fosforilaţi intracelular ai ribavirinei şi, ca o posibilă consecinţă, la o reducere a şansei de răspuns virusologic susţinut (RVS) pentru hepatita C (VHC) la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC trataţi cu interferon pegylat și RBV. În literatura de specialitate au fost raportate date clinice contradictorii privind administrarea concomitentă de abacavir şi ribavirină. Unele date sugerează faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV şi infecţie concomitentă cu VHC la care se adminstrează abacavir în cadrul terapiei antiretrovirale pot prezenta riscul unei rate reduse de răspuns terapeutic la terapia cu interferon pegylat/ribavirină. Administrarea concomitentă a medicamentelor care conţin abacavir şi ribavirină necesită precauţie (vezi pct. 4.5).

Disfuncţie mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo că analogii nucleozidici şi nucleotidici produc diferite grade de afectare mitocondrială. S-au raportat cazuri de disfuncţii mitocondriale la copii fără infecţie cu HIV, care au fost expuşi intrauterin şi/sau postnatal la analogi nucleozidici. Principalele reacţii adverse raportate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie), tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste reacţii sunt adesea tranzitorii. Au fost raportate unele tulburări neurologice, cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). În prezent nu se cunoaşte dacă tulburările neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Orice copil, chiar şi fără infecţie cu HIV, care a fost expus intrauterin la analogi nucleozidici şi nucleotidici, trebuie monitorizat clinic şi biologic, iar în cazul prezenţei unor semne sau simptome relevante trebuie investigat complet pentru detectarea unei eventuale disfuncţii mitocondriale. Aceste date nu modifică recomandările naţionale actuale de utilizarea a medicamentelor antiretrovirale la gravide pentru prevenirea transmiterii materno-fetale a HIV.

Sindromul de reactivare imună
La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (combination antiretroviral therapy - CART) poate apare o reacţie inflamatorie la germenii patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali, care poate provoca afectare clinică gravă sau agravarea simptomelor. De regulă, aceste reacţii se pot observa în primele săptămâni sau luni de la iniţierea CART. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii localizate şi/sau generalizate cu mycobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi, dacă este necesar, trebuie instituit tratament. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Osteonecroză
Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la CART.
Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Infecţii oportuniste
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu abacavir/lamivudine sau alte terapii antiretrovirale nu vindecă infecţia cu HIV şi pot dezvolta în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii alte infecţiei cu HIV. De aceea, pacienţii trebuie să rămână în continuare sub supravegherea strictă a medicilor cu experienţă în tratarea acestor afecţiuni asociate infecţiei cu HIV.

Infarct miocardic
Studiile observaţionale au evidenţiat o relaţie între infarctul miocardic şi utilizarea abacavirului.
Subiecţii din studii au fost în principal pacienţi trataţi anterior cu antiretrovirale. Datele obţinute în urma studiilor clinice au evidenţiat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic, neputându-se astfel exclude o uşoară creştere a riscului. În ansamblu, datele obţinute din studii observaţionale de cohortă şi studii clinice randomizate prezintă unele neconcordanţe, neputând confirma sau infirma o relaţie cauzală între tratamentul cu abacavir şi riscul de infarct miocardic. Până în prezent nu a fost stabilit un mecanism biologic care să explice o potenţială creştere a riscului. În momentul prescrierii
Abacavir/Lamivudină Sandoz, se vor lua măsuri pentru reducerea la minim a factorilor de risc care pot fi modificaţi (de exemplu fumat, hipertensiune arterială, hiperlipidemie).

Interacţiuni medicamentoase
Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină sau medicamente care conţin emtricitabină.

Combinaţia de lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Excipienți
Abacavir/Lamivudină Sandoz conţine un colorant azoic, galben amurg, care poate determina reacţii alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Abacavir/Lamivudină Sandoz conține abacavir și lamivudină, de aceea, orice interacţiune identificată individual pentru aceste substanţe este relevantă pentru Abacavir/Lamivudină Sandoz. Studiile clinice au arătat că nu există interacțiuni semnificative din punct de vedre clinic între abacavir și lamivudină.

Abacavir este metabolizat de enzimele UDP-glucuroniltransferază (UGT) şi alcooldehidrogenază; administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori enzimatici ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimină renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă a lamivudinei cu inhibitori ai TCO poate creşte expunerea la lamivudină.

Abacavir și lamivudină nu sunt metabolizate semnificativ de către enzimele citocormului P450 (cum sunt CYP 3A4, CYP 2C9 sau CYP 2D6) şi nici nu inhibă sau induc acest sistem enzimatic. Prin urmare, riscul de interacţiuni cu inhibitori de protează antiretrovirali, analogi nonnucleozidici şi alte medicamente metabolizate de către enzimele citocromului P450 este scăzut.

Abacavir/Lamivudină Sandoz nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conţin lamivudină (vezi pct. 4.4).

Lista interacţiunilor prezentată mai jos nu trebuie considerată exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate.

Medicamente clasificate în Interacţiune Recomandare cu privire la funcţie de Aria Terapeutică Modificarea medie geometrică administrarea concomitentă

(%) (Mecanism posibil)

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE

Didanozină /Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.

Didanozină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.

Zidovudină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată.

Zidovudină/Lamivudină Lamivudină: ASC ↔
Zidovudină 300 mg în doză Zidovudină: ASC ↔ unică
Lamivudină 150 mg în doză unică Emtricitabină/Lamivudină Având in vedere asemănările,
Abacavir/Lamivudină Sandoz

nu trebuie administrat concomitent cu alți analogi de citidină, cum este emtricitabina.

MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE
Trimetoprim/sulfametoxazol Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei (Cotrimoxazol)/Abacavir de Abacavir/Lamivudină Sandoz.
Trimetoprim/sulfametoxazol Lamivudină: ASC ↑40% (Cotrimoxazol)/Lamivudină Trimetoprim: ASC ↔ Când administrarea (160 mg/800 mg o dată pe zi, Sulfametoxazol: ASC ↔ concomitentă cu timp de 5 zile/300 mg în doză (inhibarea transportorilor cationici cotrimoxazol este necesară, unică) organici) pacienţii trebuie monitorizaţi

clinic. Doze crescute de trimetoprim/sulfametoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC) şi toxoplasmozei nu au fost studiate şi trebuie evitate.

MEDICAMENTE ANTIMICOBACTERIENE
Rifampicină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a

Este posibilă o uşoară scădere a recomanda ajustarea dozei. concentraţiilor plasmatice de abacavir prin inducţia UGT.

Rifampicină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.

MEDICAMENTE ANTICONVULSANTE
Fenobarbital/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a

Este posibilă o uşoară scădere a recomanda ajustarea dozei. concentraţiilor plasmatice de abacavir prin inducţia UGT.

Fenobarbital/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.

Fenitoină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei.
Este posibilă o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice Monitorizarea concentraţiilor de abacavir prin inducţia plasmatice de fenitoină. UGT.

Fenitoină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.

ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR HISTAMINERGICI H2)
Ranitidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea

dozei. Ranitidină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.

Puțin probabil interacțiunea semnificativă clinic. Ranitidina se

elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali.

Cimetidină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.

Cimetidină/Lamivudineâă Interacţiunea nu a fost studiată.
Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic.
Cimetidina se elimină doar parţial prin intermediul transportorilor cationici organici renali.

CITOTOXICE
Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. De aceea, utilizarea

In vitro, lamivudina inhibă concomitentă a lamivudinei fosforilarea intracelulară a cu cladribina nu este cladribinei ducând la un potenţial recomandată (vezi pct. 4.4). risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină.

OPIOIDE
Metadonă/Abacavir Abacavir: AUC ↔ Nu este necesară ajustarea (40 până la 90 mg o dată pe Cmax ↓35% dozei de Abacavir/Lamivudină zi, timp de 14 zile/600 mg în Sandoz. doză unică, apoi 600 mg de Metadonă: CL/F ↑22% două ori pe zi, timp de 14 Ajustarea dozei de metadonă zile) este puţin probabilă la majoritatea pacienţilor;
Metadonă/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. ocazional, poate fi necesară

ajustarea dozei de metadonă.
RETINOIZI
Retinoizi Interacţiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a (e.g. isotretinoin)/Abacavir Interacţiune posibilă având în recomanda ajustarea dozei.

vedere calea de eliminare comună, prin intermediul alcooldehidrogenazei.

Retinoizi Interacţiunea nu a fost studiată. (de exemplu isotretinoin)/Lamivudină

Nu sunt disponibile studii privind interacțiunile medicamentoase
ANTIVIRALE
Ribavirină/Abacavir Interacţiunea nu a fost studiată. Administrarea concomitentă

Potențial teoretic de reducere a a celor două medicamente metaboliților fosforilați necesită precauţie (vezi intracelular. pct. 4.4).

ALTELE
Etanol/Abacavir Abacavir: ASC ↑41% Nu este necesară ajustarea (0,7 g/kg în doză unică/600 mg Etanol: ASC ↔ dozei. în doză unică) (Inhibarea alcooldehidrogenazei)

Etanol/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată.

Abrevieri: ↑ = Creștere; ↓ = Scădere; ↔ = nicio modificare semnificativă; ASC = aria de sub curba concentraţiei plasmatice faţă de timp; Cmax = concentraţia maximă observată; CL/F = clearance-ul oral aparent

Copii şi adolescenţi
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Ca regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la gravide.

Studiile cu abacavir efectuate la animale au arătat efecte toxice asupra dezvoltării embrionului şi fetusului la şobolan, dar nu şi la iepure. Studiile cu lamivudină efectuate la animale au arătat o creştere a numărului de decese embrionare precoce la iepure, dar nu şi la şobolan (vezi pct. 5.3). Substanţele active din abacavir/lamivudină pot inhiba replicarea celulară a ADN-ului, iar abacavirul s-a dovedit a fi carcinogen pe modele animale (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. La om, s-a demonstrat că are loc transferul placentar al abacavirului şi lamivudinei.

Rezultatele obţinute la femeile gravide tratate cu abacavir, cu mai mult de 800 de expuneri ale femeilor gravide în primul trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, nu au indicat un efect malformativ sau un efect fetal/neonatal. Rezultatele obţinute la femeile gravide tratate cu lamivudină, cu mai mult de 1000 de expuneri ale femeilor gravide în primul trimestru de sarcină şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, nu au indicat un efect malformativ sau un efect feto/neonatal. Nu sunt disponibile date privind utilizarea abacavir/lamivudină în sarcină, cu toate acestea, pe baza datelor, riscul malformativ la om este improbabil.

Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic care sunt tratate cu medicamente care conţin lamivudină precum Abacavir/Lamivudină Sandoz şi care rămân gravide ulterior, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Disfuncţia mitocondrială
S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la nou-născuţi HIV- negativi, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alăptareea Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavir este, de asemenea, excretat în laptele matern.

Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV s-a demonstrat că concentraţiile serice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (< 4% din concentraţia serică maternă) şi scad progresiv până la valori nedetectabile când copii alăptaţi ajung la vârsta de 24 saptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavir şi lamivudină la copii cu vârsta mai mică de trei luni.

Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze niciodată copiii la sân, pentru a se evita transmiterea virusului HIV.

Fertilitatea
Studiile la animale au evidenţiat că nici abacavir, nici lamivudina nu afectează fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse al abacavir/lamivudină trebuie avute în vedere când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate pentru abacavir/lamivudină au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut pentru abacavir și lamivudină atunci când aceste medicamente sunt administrate separat.
Pentru multe dintre aceste reacţii adverse nu este sigur dacă au sau nu legătură cu substanţa activă, cu varietatea de medicamente folosite în tratamentul infecţiei cu HIV sau dacă reprezintă rezultatul evoluţiei unei boli subiacente.

Multe dintre reacţiile adverse enumerate în tabelul de mai jos apar frecvent (greaţă, vărsături, diaree, febră, letargie, erupţii cutanate) la pacienţi cu hipersensibilitate la abacavir. De aceea, pacienţii care prezintă oricare dintre aceste simptome trebuie evaluaţi cu atenţie pentru identificarea unei eventuale reacţii de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Foarte rar au fost raportate cazuri de eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică în situaţii în care nu s-a putut exclude hipersensibilitatea la abacavir. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă definitiv administrarea medicamentelor care conţin abacavir.

Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse considerate cel puţin posibil legate de folosirea abacavir sau lamivudină sunt enumerate pe aparate, sisteme, organe şi în funcţie de frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (> 1/1000 și < 1/100), rare (> 1/10000 și < 1/1000), foarte rare rare (< 1/10000).

Aparate, organe şi sisteme Abacavir Lamivudină

Tulburări hematologice şi Mai puţin frecvente: limfatice Neutropenie şi anemie (ambele

ocazional severe), trombocitopenie
Foarte rare: Aplazie eritrocitară pură

Tulburări ale sistemului Frecvente: hipersensibilitate imunitar
Tulburări metabolice şi de Frecvente: anorexie nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: cefalee Frecvente: Cefalee, insomnie
Foarte rare: S-au raportat cazuri de neuropatie periferică (sau parestezii)

Tulburări respiratorii, Frecvente: Tuse, simptome nazale toracice şi mediastinale

Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, vărsături, Frecvente: Greaţă, vărsături, crampe diaree sau dureri abdominale, diaree
Rare: s-a raportat pancreatită, Rare: Creşteri ale concentraţiei dar legătura cauzală cu plasmatice de amilază. tratamentul cu abacavir nu este S-au raportat cazuri de pancreatită sigură

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente:
Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT)
Rare: hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente: erupţii cutanate Frecvente: Erupţii cutanate ţesutului subcutanat tranzitorii (fără simptome tranzitorii, alopecie

sistemice) Rare: Angioedem Foarte rare: eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente: Artralgii, tulburări ale ţesutului conjunctiv musculare

Rare: Rabdomioliză

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente: febră, letargie, Frecvente: fatigabilitate, stare locului de administrare fatigabilitate. generală de rău, febră

Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacţii de hipersensibilitate la abacavir
Semnele și simptomele acestor RHS sunt enumerate mai jos. Acestea au fost identificate fie în urma studiilor clinice, fie în timpul monitorizării după punerea pe piață. Cele raportate la cel puțin 10% dintre pacienții cu reacție de hipersensibilitate sunt scrise cu caractere îngroșate.

Aproximativ toți pacienții care dezvoltă reacții de hipersensibilitate vor prezenta febră și/ sau erupții cutanate tranzitorii (de regulă, de tip maculopapular sau urticarian) ca parte a sindromului, deși au fost observate și reacții de hipersensibilitate fără erupții cutanate sau febră. Alte simptome cheie includ simptome gastrointestinale, respiratorii sau constituționale cum sunt letargia și starea generală de rău.

Cutanat Erupții cutanate tranzitorii (de regulă, de tip maculopapular sau

urticarian)

Tract gastrointestinal Greață, vărsături, diaree, dureri abdominale, ulcerații bucale

Tract respirator Dispnee, tuse, durere în gât, sindrom de detresă respiratorie la adult , insuficiență respiratorie

Diverse Febră, letargie, stare generală de rău, edem, limfadenopatie, hipotensiune arterială, conjunctivită, anafilaxie

Neurologice/Psihiatrice Cefalee, parestezie

Hematologice Limfopenie

Ficat/pancreas Creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice, hepatită, insuficiență hepatică

Musculo-scheletice Mialgie, rar mioliză, artralgie, concentraţie crescută a creatinfosfokinazei

Urologie Creșterea valorilor creatininei, insuficiență renală

Simptomele asociate acestor RHS se agravează în cazul continuării terapiei și pot pune viața în pericol, putând fi chiar letale.

Reluarea terapiei cu abacavir după o RHS determinată de abacavir, determină o revenire a simptomelor în termen de câteva ore. De regulă, această revenire a RHS este mai severă decât manifestarea inițială și poate include hipotensiune arterială care pune viața în pericol și deces. Reacții similare s-au produs în mod frecvent după reînceperea administrării de abacavir la pacienții care au prezentat doar unul dintre simptomele cheie de hipersensibilitate (vezi mai sus) înainte de întreruperea abacavir, și în cazuri foarte rare au fost, de asemenea întâlnite la pacienții care au reînceput terapia fără simptome anterioare de RHS (adică, pacienți considerați anterior având toleranță la abacavir).

Acidoză lactică
La utilizarea analogilor nucleozidici au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, de obicei asociate cu hepatomegalie severă și steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Lipodistrofie
La unii pacienţi infectaţi cu HIV, terapia antiretrovirală combinată TARC a fost asociată cu redistribuţia ţesutului adipos (lipodistrofie), inclusiv dispariţia ţesutului adipos subcutanat periferic şi facial, creşterea ţesutului adipos intraabdominal şi visceral, hipertofia sânilor şi acumulare de ţesut adipos la nivel cervical posterior (“ceafă de bizon”).

Anomalii metabolice TARC a fost asociat cu anomalii metabolice pentru hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, rezistență la insulină, hiperglicemie și hiperlactatemie (vezi pct. 4.4).

Sindromul reactivării imune
La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile asimptomatice sau oportuniste reziduale.
Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi poate să apară la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză
Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi
Datele referitoare la siguranţă care susţin administrarea în doză unică zilnică la copii şi adolescenţi provin din studiul clinic ARROW (COL105677), în care 669 subiecţi copii infectaţi cu HIV-1 (având vârste cuprinse între 12 luni şi ≤ 17 ani) au primit abacavir şi lamivudină fie o dată pe zi, fie de două ori pe zi (vezi pct. 5.1). În cadrul acestei populaţii, la 104 pacienţi copii infectaţi cu HIV-1, având greutatea de cel puţin 25 kg, s-a administrat abacavir şi lamivudină sub formă de abacavir/lamivudină o dată pe zi. Nu au fost identificate probleme de siguranţă suplimentare la subiecţii copii şi adolescenţi la care s-a administrat doza o dată pe zi sau de ori pe zi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului

naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu s-au identificat semne sau simptome specifice în caz de supradozaj după doză unică de abacavir sau de lamivudină, cu excepţia celor enumerate ca reacţii adverse.

Dacă apare supradozajul, pacientul trebuie monitorizat pentru evidenţierea semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) şi trebuie instituit tratamentul de susţinere standard conform necesităţilor. Deoarece lamivudina este dializabilă, hemodializa continuă poate fi folosită în tratamentul supradozajului, însă acest lucru nu a fost studiat. Nu se cunoaşte dacă abacavirul poate fi îndepărtat prin dializă peritoneală sau prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR02.

Mecanism de acţiune: Abacavirul şi lamivudina sunt INRT şi sunt inhibitori selectivi potenţi ai replicării HIV-1 şi ai HIV-2 (LAV2 şi EHO). Atât abacavirul, cât şi lamivudina, sunt metabolizaţi secvenţial de către kinazele intracelulare în 5’-trifosfaţii (TP) corespondenţi, care reprezintă formele active. Lamivudina - TP şi carbovirul - TP (forma de trifosfat activ a abacavirului) reprezintă substraturi şi inhibitori competitivi ai revers transcriptazei (RT) HIV. Cu toate acestea, acţiunea lor principală antivirală este realizată prin încorporarea formei monofosfat în lanţul de ADN viral, ducând la oprirea formării lanţului. Trifosfaţii de abacavir şi lamivudină au afinitate semnificativ mai mică pentru ADN polimerazele celulelor gazdă.

Pentru medicamentele care conţin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: didanozină, nevirapină şi zidovudină). Activitatea antivirală a abacavirului în culturile celulare nu a avut acţiune antagonistă atunci când a fost asociat cu inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT) didanozină, emtricitabină, stavudină, tenofovir sau zidovudină, non-inhibitorul nucleozidic de revers transcriptază (NINRT) nevirapină sau inhibitorul proteazei (IP) amprenavir.

Activitatea antivirală in vitro
S-a demonstat că atât abacavirul cât şi lamivudina inhibă replicarea tulpinilor de HIV obţinute în laborator sau izolate clinic într-un număr de celule tip incluzând liniile celulare T transformate, monocite/macrofage derivate din linii şi culturi primare de lifocite activate din sângele periferic şi monocite/macrofage. Concentraţia de medicament necesară pentru a împiedica replicarea virală cu 50% (CE50) sau concentraţie inhibitorie 50% (CI50) a variat în funcţie de tipul de virus şi de tipul celulei gazdă.

Valorile medii ale CE50 pentru abacavir împotriva subtipurilor HIV-1IIIB și HIV-1HXB2 au variat de la 1.4 la 5.8 μM. Valorile medii ale CE50 pentru lamivudină împotriva subtipurilor HIV-1 au variat de la 0.007 la 2.3 μM. Valoarea medie a CE50 împotriva izolatelor HIV-2 (LAV2 și EHO) a variat de la 1.57 la 7.5 μM pentru abacavir și de la 0.16 la 0.51 μM pentru lamivudină.

Valorile CE50 ale abacavir împotriva subtipurilor (A-G) ale grupului M de HIV-1 au variat de la 0,002 la 1,179 μM, împotriva Grupului O de la 0,022 la 1,21 μM, şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,024 la 0,49 μM. Pentru lamivudină, valorile CE50 împotriva subtipurilor (A-G) de HIV-1 au variat de la 0,001 la 0,170 μM, împotriva Grupului O de la 0,030 la 0,160 μM şi împotriva izolatelor HIV-2 de la 0,002 la 0,120 μM în celulele mononucleate din sângele periferic.

Probele iniţiale de HIV-1, provenite de la subiecţi netrataţi anterior cu niciun substituent de aminoacid asociat cu rezistenţă, au fost evaluate folosind fie cicluri multiple de testare Virco Antivirogram™ (n = 92 de la COL40263), fie un singur ciclu de testare Monogram Biosciences PhenoSense™ (n = 138 de la ESS30009). Acestea au determinat valori mediane ale CE50 de 0,912 μM (interval: 0,493-5,017 μM) şi de 1,26 μM (interval: 0,72-1,91 μM), pentru abacavir şi valori mediane ale CE50 de 0,429 μM (interval: 0,200-2,007 μM ) şi de 2,38 μM (1,37-3,68 μM) pentru lamivudină.

Analiza susceptibilităţii fenotipice a izolatelor clinice provenite de la pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, cu subtipuri non-B din grupul M de HIV-1 în cadrul a trei studii a raportat că toate virusurile au fost complet susceptibile atât la abacavir cât şi la lamivudină; un studiu pe 104 izolate, care a inclus subtipurile A şi A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66) şi formele circulante recombinate (CRFs) AD (n = 9), CD (n = 1) şi un complex recombinant de inter-subtip cpx (n = 1), un al doilea studiu pe 18 izolate, incluzând subtipul G (n = 14) şi CRF_AG (n = 4) din Nigeria, şi un al treilea studiu pe şase izolate (n = CRF_AG, n = 1 A şi n = 1 nedeterminat) de la Abidjan (Coasta de Fildeş).

Izolatele HIV-1 (CRF01 AE, n = 12; CRF02 AG, n = 12; şi Subtipul C sau CRF AC, n = 13) de la 37 pacienţi netrataţi, din Africa şi Asia, au fost susceptibile la abacavir (CI50modificări < 2,5 ori), şi lamivudină (CI50 modificări < 3,0 ori), cu excepţia a două izolate CRF02_AG cu modificări de 2,9 şi 3,4 ori pentru abacavir. Izolatele din Grupul O de la pacienţi netrataţi anterior cu antivirale testate pentru activitatea lamivudinei au fost foarte sensibile.

Combinaţia de abacavir şi lamivudină a prezentat activitate antivirală pe culturi celulare împotriva izolatelor din non-subtipul B şi HIV-2, cu activitate antivirală echivalentă prezentată pentru izolatele din subtipul B.

Rezistență
Rezistența in vivo
Izolatele de HIV-1 rezistente la abacavir au fost selectate in-vitro din tulpina de tip sălbatic HIV-1 (HXB2) şi sunt asociate cu modificări genotipice specifice ale regiunii de codon RT (codoni M184V,
K65R, L74V şi Y115). Mai întâi a apărut selecţia mutaţiei M184V şi a determinat creşterea de două ori a CI50. Trecerea continuă la concentrații crescânde de medicament a determinat selecţia mutantei duble
RT 65R/184V şi 74V/184V sau mutantei triple RT 74V/115Y/184V. Două mutaţii au determinat modificări de 7 până la 8 ori ale sensibilităţii la abacavir iar pentru a determina o modificare de mai mult de 8 ori a sensibilităţii au fost necesare combinaţii de trei mutaţii. Incubarea virală cu o rezistentă la zidovudină izolată clinic, RTMC, a avut de asemenea afinitate pentru mutaţia 184V.

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică apariţia unei înlocuiri de aminoacizi din regiunea M184I sau, mai frecvent, din regiunea M184V, în apropiere de situsul activ al RT virale. Incubarea HIV-1 (HXB2) în prezenţa concentraţiilor crescătoare 3TC determină virusuri rezistente la concentraţii mari de lamivudină (> 100 până la > 500 ori) şi o selecţie rapidă a mutaţiei M184I RT sau mutaţiei V. CI50 pentru tipul sălbatic de HXB2 este 0,24 până la 0,6 μM, în timp ce CI50 pentru HXB2 conţinând M184V este de > 100 până la 500 μM.

Activitatea antivirală în conformitate cu rezistenţa genotipică/fenotipică
Rezistenţa in vivo (Pacienţi care nu au urmat tratament anterior)
Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină.

Izolatele de la majoritatea pacienţilor care au prezentat eşec virusologic cu un regim conţinând abacavir în studiile clinice pivot au demonstrat fie modificări nelegate de INRT faţă de momentul iniţial (45%), fie numai selecţia mutaţiilor M184V sau a M184I (45%). Frecvenţa globală de selectare a M184V sau a M184I a fost mare (54%), dar mai puţin frecventă a fost selecţia L74V (5%), K65R (1%) şi a Y115F (1%) (vezi tabelul de mai jos). Includerea zidovudinei în regimul de tratament a demonstrat reducerea frecvenţei de selectare a L74V şi a K65R în prezenţa abacavir (cu

zidovudină: 0/40, fără zidovudină: 15/192, 8%).

Tratament Abacavir + Abacavir + Abacavir + Total
Combivir1 lamivudină + lamivudină + IP

INNRT (sau IP/ritonavir)

Număr de subiecți 282 1094 909 2285

Număr de eșecuri 43 90 158 306

virusologice

Number of On- 40 (100%) 51 (100%)2 141 (100%) 232 (100%)

Therapy Genotypes

K65R 0 1 (2%) 2 (1%) 3 (1%)

L74V 0 9 (18%) 3 (2%) 12 (5%)

Y115F 0 2 (4%) 0 2 (1%)

M184V/I 34 (85%) 22 (43%) 70 (50%) 126 (54%)

TAMs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)

1. Combivir este o combinaţie în doză fixă de lamivudină şi zidovudină 2. Include trei eşecuri non-virusologice şi patru eşecuri virusologice neconfirmate. 3. Numărul de subiecţi cu ≥1 mutaţii ale analogului de timidină (MAT).

MAT pot fi selectate când analogii de timidină sunt asociaţi cu abacavir. Într-o meta-analiză a şase studii clinice, MAT nu s-au selectat în cazul regimurilor care conţineau abacavir fără zidovudină (0/127), dar s-au selectat în cazul regimurilor conţinând abacavir şi analogul timidinei, zidovudina (22/86, 26%).

Rezistenţa in vivo (Pacienţii care au urmat tratament anterior)

Variantele M184V sau M184I apar la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi cu regimuri antiretrovirale care conţin lamivudină şi conferă un grad foarte ridicat de rezistenţă la lamivudină. Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Relevanța clinică a acestor date observate nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care niciun alt INRT nu este disponibil.

A fost demonstrată o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a sensibilităţii la abacavir în izolatele clinice ale pacienţilor cu replicare virală necontrolată, care au fost trataţi anterior cu alți inhibitori nucleozidici şi care sunt rezistenţi la alţi inhibitori nucleozidici. Într-o meta-analiză a cinci studii clinice în care ABC a fost adăugat pentru intensificarea tratamentului, din 166 de subiecţi, 123 (74%) au avut M184V/I, 50 (30%) au avut T215Y/F, 45 (27%) au avut M41L, 30 (18%) au avut K70R şi 25 (15%) au avut D67N. K65R a fost absentă, iar L74V şi Y115F au fost mai puţin frecvente (≤ 3%). Modelul regresiei logistice a valorii predictive pentru genotip (ajustat pentru valorile iniţiale ale HIV-1ARN [vARN] plasmatic, numărul de celule CD4+, numărul şi durata terapiilor antiretrovirale anterioare), a arătat că prezenţa a 3 sau mai multe mutaţii asociate rezistenţei la INRT a fost asociată cu un răspuns redus în săptămâna 4 (p = 0,015) sau a 4 sau mai multe mutaţii în medie în

săptămâna 24 (p ≤ 0,012). În plus, complexul inserat în poziţia 69 sau mutaţia Q151M, care de obicei se găseşte în asociere cu mutaţiile A62V, V75I, F77L şi F116Y, determină o creştere a rezistenţei la abacavir.

Săptămâna 4

(n = 166)
Mutaţia revers transcriptazei la momentul iniţial Valoarea mediană a

Procentul pacienților cu n modificării ARNv

< 400 copii/ml ARNv (log10 c/ml)

Niciuna 15 -0,96 40%

Numai M184V

75 -0,74 64%

Orice mutație asociată cu
INRT 82 -0,72 65%

Oricare două mutaţii asociate cu INRT 22 -0,82 32%

Oricare trei mutaţii asociate cu
INRT 19 -0,30 5%

Patru sau mai multe mutaţii asociate cu INRT 28 -0,07 11%

Rezistenţa fenotipică şi rezistenţa încrucişată
Rezistenţa fenotipică la abacavir necesită prezenţa mutaţiei M184V cu cel puţin o altă mutaţie selectivă la abacavir sau mutaţia M184V cu MAT multiple. Rezistenţa fenotipică încrucişată cu alţi
INRT asociată doar cu mutaţia M184V sau M184I este limitată. Zidovudina, didanozina, stavudina şi tenofovirul îşi menţin proprietăţile lor antiretrovirale împotriva acestor variante ale HIV-1. Prezenţa M184V cu K65R determină rezistenţă încrucişată între abacavir, tenofovir, didanozină şi lamivudină, iar M184V cu L74V determină rezistenţă încrucişată între abacavir, didanozină şi lamivudină.
Prezenţa M184V cu Y115F determină rezistenţă încrucişată între abacavir şi lamivudină. Algoritmii de interpretare a rezistenţei genotipice la medicament disponibili în prezent şi testele de detecţie şi monitorizare a susceptibilităţii existente pe piaţă au stabilit limitele clinice pentru activitatea redusă pentru abacavir şi lamivudină considerate ca entităţi medicamentoase distincte cu ajutorul cărora se poate determina susceptibilitatea, susceptibilitatea parţială sau rezistenţa fenotipică fie prin măsurarea directă a susceptibilităţii, fie prin calcularea rezistenţei fenotipice la genotipul viral HIV-1. Abacavirul şi laivudina pot fi utilizate adecvat luând în considerare algoritmii de rezistenţă recomandaţi în prezent.

Este puţin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate între abacavir sau lamivudină şi alte clase de antiretrovirale de exemplu IP sau INNRT.

Experienţă clinică
Experienţa clinică utilizând combinaţia abacavir şi lamivudină cu administrare o dată pe zi se bazează în principal pe rezultatele obţinute din patru studii clinice care au inclus subiecţi netrataţi anterior,
CNA3002, EPZ104057 (studiul HEAT), ACTG5202, şi CNA109586 (studiul ASSERT) şi din două studii clinice la subiecţi trataţi anterior, CAL30001 şi ESS30008.

Pacienţi netrataţi anterior
Folosirea combinaţiei de abacavir şi lamivudină, cu administrare o dată pe zi, este susţinută de rezultatele unui studiu controlat, dublu - orb, multicentric, cu durata de 48 săptămâni (CNA30021) efectuat la 770 pacienţi infectaţi cu HIV şi netrataţi anterior. Aceştia au fost în principal pacienţi infectaţi cu HIV, asimptomatici (CDC stadiul A). Pacienţii au fost randomizaţi să utilizeze fie abacavir (ABC) 600 mg o dată pe zi sau 300 mg de două ori pe zi, în asociere cu lamivudină 300 mg o dată pe zi şi efavirenz 600 mg o dată pe zi. Rezultatele sunt prezentate succint pe subgrupuri în tabelul de mai jos:

Rezultatul eficacității la săptămâna 48 în studiul CNA30021 cu categoriile inițiale HIV-1 RNA și CD4 (Populaţie în intenţie de tratament TLOVR subiecţi netrataţi anterior cu antiretrovirale).

ABC QD ABC BID +3TC+EFV

+3TC+EFV (n = 384) (n = 386)

Populaţie în intenţie de Procentul cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml tratament TLOVR

Toți subiecții 253/384 (66%) 261/386 (68%)

Categorie ARN la momentul inițial 141/217 (65%) 145/217 (67%) < 100000 copii/ml

Categorie ARN la momentul inițial 112/167 (67%) 116/169 (69%) >= 100000 copii/ml

Categorie CD4 la momentul inițial 3/ 6 (50%) 4/6 (67%) < 50

Categorie CD4 la momentul inițial 50- 21/ 40 (53%) 23/37 (62%)
Categorie CD4 la momentul inițial 57/ 85 (67%) 43/67 (64%) 101-200
Categorie CD4 la momentul inițial 101/143 (71%) 114/170 (67%) 201-350
Categorie CD4 la momentul inițial 71/109 (65%) 76/105 (72%) > 350
Reducerea ARN HIV > log 1 sau < 50 372/384 (97%) 373/386 (97%) copii/ml
Toți pacienții

Pentru ambele scheme terapeutice s-au obţinut succese clinice similare (estimarea diferenţei între tratamente: -1,7; IÎ 95% -8,4; 4,9). Pe baza acestor rezultate se poate concluziona, cu un interval de încredere de 95%, că diferenţa reală nu este mai mare de 8,4% în favoarea regimului terapeutic cu administrare de două ori pe zi. Această eventuală diferenţă este suficient de mică pentru a se putea concluziona că, per total, administrarea o dată pe zi de abacavir nu este inferioară ca eficacitate administrării de două ori pe zi.

Incidenţa eşecului terapeutic din punct de vedere virusologic (încărcare virală > 50 copii/ml), a fost mică şi, per total, similară pentru ambele loturi de tratament, cu administrare o dată sau de două ori pe zi (10% şi respectiv 8%). În lotul de mici dimensiuni pentru analiza genotipică, s-a observat o tendinţă de creştere a ratei mutaţiilor asociate tratamentului cu INRT în schema terapeutică cu abacavir cu administrare o dată pe zi, comparativ cu administrarea de două ori pe zi. Nu s-au putut stabili concluzii definitive, deoarece datele obţinute din acest studiu sunt limitate.

În unele studii comparative cu abacavir/lamivudină, există date contradictorii de exemplu HEAT,
ACTG5202 și ASSERT:

Studiul EPZ104057 (studiul HEAT) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, placebo, de 96 săptămâni, multicentric, al cărui obiectiv principal a fost evaluarea eficacităţii relative a abacavir/lamivudină (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC 300 mg/200 mg), fiecare administrat o dată pe zi, în asociere cu lopinavir/ritonavir (LPV/ r, 800 mg/200 mg) la adulţi infectaţi cu HIV, netrataţi anterior. Analiza eficacităţii primare a fost efectuată la 48 săptămâni, cu continuarea studiului până în săptămâna 96 şi a demonstrat non-inferioritatea. Rezultatele sunt rezumate mai jos:

Răspunsul virusologic bazat pe concentraţia plasmatică de ARN HIV-1 < 50 copii/ml

Populaţie în intenţie de tratament - populaţie expusă M=F schimbare inclusă

ABC/3TC +LPV/r TDF/FTC + LPV/r
Răspuns virusologic (N = 343) (N = 345)

Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna 48 96 48 96

Răspuns global (stratificat în 231/343 205/343 232/345 200/345 funcţie de ARN HIV-1 iniţial) (68%) (60%) (67%) (58%)

Răspuns faţă de ARN HIV-34/188 118/188 141/205 119/205 iniţial < 100000 copii/ml (71%) (63%) (69%) (58%)

Răspuns faţă de ARN HIV-1 97/155 87/155 91/140 81/140 iniţial ≥ 100000 copii/ml (63%) (56%) (65%) (58%)

Pentru ambele scheme terapeutice a fost observat un răspuns virusologic similar (estimarea diferenţei între tratamente în săptămâna 48: 0,39%; IÎ 95%: -6,63; 7,40).

Studiul ACTG 5202 a fost un studiu multicentric, comparativ, randomizat, dublu-orb pentru abacavir/lamivudină sau emtricitabină/tenofovir în asociere cu un studiu deschis pentru efavirenz sau atazanavir/ritonavir, administrate la pacienţi infectaţi HIV-1 netrataţi anterior. Pacienţii au fost separaţi la evaluare pe baza valorilor plasmatice ale ARN HIV-1 < 100000 şi ≥ 100000 copii/ml.

O analiză interimară a studiului ACTG 5202 a evidenţiat că abacavir/lamivudină a fost asociată cu un risc statistic semnificativ mai mare de eşec virusologic, comparativ cu emtricitabină/tenofovir (definite prin încărcătură virală > 1000 copii/ml la sau după 16 săptămâni şi înainte de 24 săptămâni sau valoarea plasmatică a ARN HIV > 200 copii/ml la sau după 24 săptămâni) la subiecţii cu o încărcătură virală evaluată la ≥ 100000 copii/ml (estimarea riscului relativ: 2,33; IÎ 95%: 1,46; 3,72 p = 0,0003).
Din cauza diferenţelor de eficacitate observate, comisia de monitorizare a siguranţei (Data Safety
Monitoring Board - DSMB) recomandă luarea în considerare a schimbării abordării terapeutice pentru toţi subiecţii cu încărcătură virală mare. Subiecţii cu o valoare mică a încărcăturii virale, au rămas incluşi în studiu orb.

Analiza datelor obţinute de la subiecţi cu valoare mică a încărcăturii virale nu a evidenţiat nicio diferenţă demonstrabilă între coloanele de nucleozide în procentul de pacienţi fără eşec virusologic la 96 săptămâni. Rezultatele sunt prezentate mai jos:

- 88,3% cu ABC/3TC comparativ cu 90,3% cu TDF/FTC când este administrat cu

atazanavir/ritonavir ca al treilea medicament, diferenţa de tratament -2,0% (IÎ 95% - 7,5%, 3,4%),
- 87,4% cu ABC/3TC comparativ cu TDF/FTC când este administrat cu efavirenz ca al treilea

medicament, diferenţa de tratament -1,8% (IÎ 95% - 7,5%, 3,9%).

CNA109586 (studiul ASSERT), un studiu multicentric, deschis, randomizat cu abacavir/lamivudină (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) şi tenofovir/emtricitabină (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), fiecare administrat o dată pe zi cu efavirenz (EFV, 600 mg) la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, care nu au HLA-B *5701, netrataţi anterior cu antiretrovirale.
Rezultatele virusologice sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Răspunsul virusologic la 48 săptămâni - Populaţie în intenţie de tratament -populaţie expusă < 50 copii/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV

(N = 192) (N = 193)

Răspuns global 114/192 137/193 (59%) (71%)

Răspuns faţă de ARN 61/95 62/83
HIV-1 iniţial (64%) (75%) < 100000 copii/ml

Răspuns faţă de ARN 53/97 75/110
HIV-1 iniţial (55%) (68%) ≥ 100000 copii/ml

La 48 săptămâni a fost observată o rată mai mică a răspunsului virusologic pentru ABC/3TC comparativ cu TDF/FTC (estimarea diferenţei între tratamente: 11,6%, IÎ 95%: 2,2; 21,1).

Pacienţi trataţi anterior

Datele din două studii, CAL30001 şi ESS30008 au demonstrat că abacavir/lamivudină administrată o dată pe zi are activitate virusologică similară cu abacavir 300 mg administrat de două ori pe zi în asociere cu lamivudină 300 mg administrată o dată pe zi sau lamivudină 150 mg administrată de două ori pe zi la pacienţi trataţi anerior.

În studiul CAL 30001, 182 pacienţi trataţi anterior şi la care s-a înregistrat eşec terapeutic din punct de vedere virusologic, au fost randomizaţi pentru a utiliza fie abacavir/lamivudină o dată pe zi, la ambele regimuri și s-a asociat tenefovir şi un inhibitor de protează sau un INNRT timp de 48 săptămâni. Au fost observate reduceri similare ale ARN HIV-1, măsurate ca valoarea medie a ariei de sub curbă minus valoarea iniţială, indicând că grupul cu abacavir/lamivudină nu a fost inferior grupului de tratament cu abacavir asociat cu lamivudină administrate de două ori pe zi (ASCMMVI, - 1,65 log10 copii/ml faţă de -1,83 log10 copii/ml respectiv, IÎ 95% -0,13; 0,38). De asemenea, procentul de pacienţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (50% faţă de 47%) şi < 400 copii/ml (54% faţă de 57%) la săptămâna 48 a fost similar în cele două loturi (populaţia în intenţie de tratament). Cu toate acestea, având în vedere faptul că în acest studiu au fost incluşi doar pacienţi cu experienţă terapeutică moderată, cu diferenţe între încărcătura virală iniţială între loturi, aceste rezultate trebuie interpretate cu prudenţă.

În studiul ESS30008, 260 pacienţi cu supresie virusologică trataţi cu terapie de primă linie conţinând abacavir 300 mg plus lamivudină 150 mg, ambele cu administrare de două ori pe zi şi un IP sau
INNRT, au fost randomizaţi să continue acest regim terapeutic sau să îl schimbe cu abacavir/lamivudină plus un IP sau INNRT timp de 48 săptămâni. Rezultatele la săptămâna 48 au indicat faptul că lotul cu abacavir/lamivudină a avut rezultate virusologice similare (non - inferioritate) cu lotul cu abacavir plus lamivudină, pe baza procentului de subiecţi cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml (90% şi, respectiv 85%, IÎ 95% -2,7; 13,5).

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă nu a stabilit un scor de sensibilitate genotipică (SSG) pentru combinaţia abacavir/lamivudină. Procentul pacienţilor trataţi anterior incluşi în studiul CAL30001, cu
ARN HIV< 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat (TFO) este prezentată în tabelul de mai jos. De asemenea, a fost evaluat impactul numărului de mutaţii majore definite IAS-USA la abacavir sau lamivudă şi a numărului de mutaţii asociate ca răspuns la rezistenţa multiplă la INRT, raportat la numărul de mutaţii iniţiale. SSG a fost obţinut din rapoartele Monogram ale virusului susceptibil căruia i s-au atribuit valorile ‘1-4’ în funcţie de numărul de medicamente incluse în regimul terapeutic şi din cele ale virusului cu sensibilitate redusă căruia i s- a atribuit valoarea 0. Scorurile de sensibilitate genotipică nu au fost obţinute iniţial pentru toţi pacienţii. Acelaşi număr de pacienţi atât din braţul cu o singură administrare zilnică cât şi din braţul cu administrare de două ori pe zi, al studiului CAL30001 cu abacavir, au avut scoruri SSG < 2 sau ≥ 2 cu inhibare virusologică la < 50 copii/ml la săptămâna 48.

Procentul de pacienţi din studiul CAL30001 cu < 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat şi număr de mutaţii iniţiale

ABC/3TC FDC QD ABC BID

(n = 94) +3TC QD (n = 88)

Număr de mutaţii iniţiale1
Scor de Toate 0--5 6+ Toate sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat ≤ 2 10/24 (42%) 3/24 (13%) 7/24 (29%) 0 12/26 (46%)

> 2 29/56 (52%) 21/56 (38%) 8/56 (14%) 0 27/56 (48%)

Necunoscute 8/14 (57%) 6/14 (43%) 2/14 (14%) 0 2/6 (33%)

Toate 47/94 (50%) 30/94 (32%) 17/94 (18%) 0 41/88 (47%) 1 Mutaţii majore definite IAS-USA la Abacavir sau Lamivudină şi mutaţii asociate rezistenţei multiple la INRT

Pentru studiile CNA109586 (ASSERT) şi CNA3002, efectuate la pacienţi netrataţi anterior, datele genotipice au fost obţinute doar pentru o parte din pacienţi la screening sau la momentul iniţial, precum şi pentru pacienţii care au întrunit criteriile de eşec virusologic.
Datele parţiale, disponibile pentru o parte din pacienţii înrolaţi în studiul CNA30021 sunt prezentate în tabelul de mai jos, dar interpretarea lor trebuie făcută cu prudenţă. Scorurile de sensibilitate la medicament au fost atribuite pentru fiecare pacient în funcţie de genotipul viral al acestuia, pe baza algoritmului de rezistenţă genotipică la medicament ANRS 2009 HIV-1.
Fiecărui medicament susceptibil din regimul terapeutic i s-a atribuit un scor de 1 iar medicamentelor care s-au dovedit a fi rezistente prin algoritmul ANRS, li s-a atribuit valoarea ‘0’.

Procentul de pacienţi din studiul CNA30021 cu < 50 copii/ml la săptămâna 48, cu scor de sensibilitate genotipică în tratamentul de fond optimizat şi număr de mutaţii iniţiale

ABC BID+

ABC QD + 3TC QD + EFV QD (N=384) 3TC QD + EFV

Număr de mutaţii iniţiale1
QD (N = 386)

Scor de sensibilitate genotipică în

Toate 0--5 6+ Toate tratamentul de fond optimizat ≤ 2

2/6 (33%) 2/6 (33%) 0 0 3/6 (50%)

> 2 58/119 (49%) 57/119 (48%) 1/119 (< 1%) 0 57/114 (50%)

Toate 60/125 (48%) 59/125 (47%) 1/125 (< 1%) 0 60/120 (50%)

1 mutaţii majore definite IAS-USA (Dec 2009) la abacavir sau lamivudă

Copii şi adolescenţi
A fost realizată o comparaţie a dozelor care a inclus administrarea abacavir şi lamivudină o dată pe zi versus de două ori pe zi, în cadrul unui studiu controlat, randomizat, multicentric, efectuat la copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV. În studiul clinic ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârste cuprinse între 3 luni şi 17 ani, cărora le-au fost administrate dozele în

funcţie de greutate, conform recomandărilor din ghidurile de tratament ale Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). După 36 de săptămâni de administrare a abacavir şi lamivudină de două ori pe zi, 669 pacienţi eligibili au fost randomizaţi fie să continue administrarea de două ori pe zi, fie să modifice modul de administrare a abacavir şi lamivudină la o doză unică zilnică, timp de cel puţin 96 de săptămâni. În cadrul acestei populaţii, la 104 pacienţi având greutatea de cel puţin 25 kg, s-a administrat în doză unică zilnică 600 mg abacavir şi 300 mg lamivudină sub formă de abacavir/lamivudină cu o durată medie de expunere de 596 zile.

Dintre cei 669 subiecţi randomizaţi în acest studiu (cu vârste cuprinse între 12 luni şi ≤ 17 ani), grupul la care s-a administrat abacavir/lamivudină în doză unică zilnică s-a demonstrat a fi non-inferior faţă de grupul cu administrare de două ori pe zi, conform limitei de noninferioritate prestabilite de -12%, pentru obiectivul principal de <80 c/ml la săptămâna 48, precum şi la săptămâna 96 (obiectivul secundar) şi toate celelalte limite-prag testate (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml), toate situându-se în această limită de non-inferioritate. Analiza subgrupurilor în scopul testării heterogenităţii pentru administrarea o dată pe zi versus de două ori pe zi a demonstrat că sexul, vârsta sau încărcătura virală la randomizare nu au avut influenţă semnificativă. Concluziile au susţinut non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.

În grupul celor 104 pacienţi la care s-a administrat abacavir/lamivudină, incluzând pacienţii cu greutate cuprinsă între 40 kg şi 25 kg, supresia virală a fost similară.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Comprimatele cu combinaţie în doză fixă (CDF) de abacavir/lamivudină s-au dovedit a fi bioechivalente cu lamivudina şi abacavirul administrate separat. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de bioechivalenţă încrucişat, cu doză unică, la 3 loturi: CDF (în condiții de repaus alimentar) comparativ cu comprimate de abacavir 2 x 300 mg plus comprimate de lamivudină 2 x 150 mg (în condiții de repaus alimentar) şi cu CDF administrată concomitent cu o masă bogată în lipide, la voluntari sănătoşi (n = 30). În cazul administrării în condiții de repaus alimentar nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte absorbţia, măsurată cu ajutorul ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi al concentraţiei maxime de vârf (Cmax) pentru fiecare component în parte. De asemenea, nu s-au observat diferenţe semnificative legate de ingestia de alimente în ceea ce priveşte administrarea CDF à jeun comparativ cu administrarea concomitent cu alimente. Aceste rezultate indică faptul că CDF pot fi administrate cu sau fără alimente. Proprietăţile farmacocinetice ale lamivudinei şi abacavirului sunt descrise mai jos.

Absorbţie
Abacavirul şi lamivudina se absorb bine şi rapid de la nivelul tractului gastro-intestinal după administrare orală. La adulţi, biodisponibilitatea absolută a abacavirului şi lamivudinei după administrare orală este de aproximativ 83% şi respectiv 80-85%. Durata medie până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (tmax) este de aproximativ 1,5 ore pentru abacavir şi respectiv 1,0 ore pentru lamivudină. După administrarea unei doze unice de 600 mg abacavir, Cmax medie (CV) este de 4,26 μg/ml (28%) şi ASC∞ medie (CV) este de 11,95 μg.h/ml (21%). După administrarea orală de doze repetate de 300 mg lamivudină, timp de şapte zile, Cmax medie (CV) în faza de platou este de 2,04 μg/ml (26%), iar ASC24 medie (CV) este de 8,87 μg.h/ml (21%).

Distribuţie
Studii cu abacavir şi lamivudină administrate intravenos au arătat că volumul aparent mediu de distribuţie este de 0,8 şi respectiv 1,3 l/kg. Studiile privind legarea de proteinele plasmatice in vitro indică faptul că legarea abacavirului de proteinele plasmatice umane, la concentraţii terapeutice, este mică spre moderată (~49%). Lamivudina are o farmacocinetică liniară la dozele terapeutice şi, in vitro, prezintă o legare redusă de proteinele plasmatice(< 36%). Aceste date sugerează că interacţiunile cu alte medicamente, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice, sunt puţin probabile.

Datele sugerează că abacavirul şi lamivudina traversează bariera hematoencefalică şi pătrund în lichidul cefalorahidian (LCR). Studiile cu abacavir au evidenţiat un raport al ASC de la nivelul LCR faţă de cel plasmatic între 30% şi 44%. Valorile înregistrate ale concentraţiei maxime sunt de 9 ori mai

mari decât CI50 a abacavirului, de 0,08 μg/ml sau 0,26 μM, la administrarea de doze de 600 mg abacavir de două ori pe zi. Raportul mediu al concentraţiilor de lamivudină la nivelul LCR faţă de concentraţiile plasmatice la 2-4 ore de la administrarea orală, a fost de aproximativ 12%. Nu se cunoaşte în ce măsură lamivudina pătrunde la nivelul SNC şi nici legătura între gradul de pătrundere şi eficacitatea clinică.

Metabolizare
Abacavirul se metabolizează în principal pe cale hepatică, iar 2% din doza administrată se elimină pe cale renală sub formă neschimbată. La om, principala cale de metabolizare este reprezentată de alcool dehidrogenază şi de glucuronidare, ducând la formarea de acid 5’-carboxilic şi de 5’-glucuronid, care reprezintă aproximativ 66% din doza administrată. Aceşti metaboliţi sunt excretaţi în urină.

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina se elimină în principal pe cale renală, sub forma de lamivudină netransformată. Probabilitatea interacţiunii metabolice a altor medicamente cu lamivudina este mică, având în vedere metabolizarea hepatică redusă a acesteia (5- 10%).

Eliminare
Valoarea medie a timpul de înjumătăţire plasmatică al abacavirului este de aproximativ 1,5 ore. În urma administrării pe cale orală de doze repetate de abacavir, 300 mg de două ori pe zi, nu s-au observat acumulări semnificative de abacavir. Eliminarea abacavirului se face prin metabolizare hepatică şi excreţia ulterioară, în principal pe cale renală, a metaboliţilor. Metaboliţii urinari şi abacavirul, eliminat ca atare pe cale renală, reprezintă aproximativ 83% din doza de abacavir administrată. Restul se elimină prin materiile fecale.

Timpul de înjumătăţire plasmatică pentru lamivudină este de 5 până la 7 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră şi kg, în principal prin eliminare renală (> 70%) prin intermediul sistemului de transport organic cationic. Studii la pacienţi cu afectare a funcţiei renale au evidenţiat că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Nu se recomandă utilizarea abacavir/lamivudina la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica intracelulară
Într-un studiu efectuat la 20 pacienţi infectaţi cu HIV la care s-a administrat abacavir, 300 mg de două ori pe zi, şi care au utilizat doar o doză de 300 mg înainte de perioada de recoltare de 24 ore, media geometrică a timpilor de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru carbovir-TP în faza de platou a fost de 20,6 ore, comparativ cu media geometrică a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru abacavir de 2,6 ore în acest studiu. Într-un studiu încrucişat la 27 pacienţi infectaţi cu HIV, expunerea intracelulară la carbovir-TP a fost mai mare în cazul administrării abacavir în doză unică de 600 mg pe zi (ASC24,ss + 32%, Cmax24,ss + 99% şi Cmin + 18 %) comparativ cu administrarea abacavir în două doze a câte 300 mg pe zi. La pacienţii la care s-a administrat lamivudină 300 mg o dată pe zi, timpul de înjumătăţire intracelulară prin eliminare pentru lamivudină-TP a crescut la 16-19 ore, comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei de 5-7 ore. Într-un studiu încrucişat la 60 voluntari sănătoşi, parametri farmacocinetici intracelulari ai lamivudinei-TP au fost similari (ASC24,ss şi Cmax24,ss) sau mai mici (Cmin- 24%) pentru lamivudina administrată în doză unică de 300 mg pe zi comparativ cu lamivudina administrată în două doze a câte 150 mg pe zi. Per total, aceste date susţin utilizarea lamivudinei în doză de 300 mg şi a abacavirului în doză de 600 mg, o dată pe zi, în tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV. În plus, eficacitatea şi siguranţa acestei combinaţii au fost demonstrate într-un studiu clinic pivot (CNA30021- vezi 'Experienţă clinică”).

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică
Nu sunt disponibile date privind utilizarea abacavir/lamivudină la pacienţii cu insuficienţă hepatică. S- au obţinut date de farmacocinetică numai pentru utilizarea separată de abacavir şi lamivudină.

Abacavir se metabolizează în principal la nivel hepatic. Farmacocinetica abacavirului a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) la care s-a administrat o doză unică de 600 mg. Rezultatele au arătat că a existat o creştere medie de 1,89 ori (1,32; 2,70) a ASC pentru abacavir şi o creştere de 1,58 ori (1,22; 2,04) a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare. Nu sunt posibile recomandări pentru reducerea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară având în vedere variabilitatea mare a expunerii la abacavir.

Datele obţinute de la pacienţi cu insuficienţă hepatică medie şi severă demonstrează că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată semnificativ de disfuncţia hepatică.

Insuficienţă renală
S-au obţinute date de farmacocinetică pentru abacavir şi lamivudină, administrate separat. Abacavirul este metabolizat în principal pe cale hepatică şi aproximativ 2% este eliminat nemodificat în urină.
Farmacocinetica abacavirului la pacienţi cu boală renală în stadiu terminal este similară cu cea de la pacienţii cu funcţie renală normală. Studiile cu lamivudină au evidenţiat concentraţii plasmatice (ASC) crescute la pacienţii cu disfuncţie renală, prin scăderea clearance-ului. Nu se recomandă utilizarea abacavir/lamivudină la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 50 ml/min, deoarece nu pot fi făcute ajustările de doză necesare.

Vârstnici
Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Copii şi adolescenţi
Abacavir este absorbit rapid şi eficient din formulările orale atunci când este administrat la copii.
Studiile farmacocinetice efectuate la copii şi adolescenţi au demonstrat că administrarea în doză unică zilnică furnizează o ASC24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi, atât pentru formulările orale sub formă de soluţie, cât şi pentru cele sub formă de comprimate.

Biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58 până la 66%) a fost scăzută şi cu variabilitate mai mare la pacienţii copii cu vârsta sub 12 ani. Totuşi, studiile farmacocinetice efectuate la copii cu formulările sub formă de comprimate au demonstrat că administrarea în doză unică zilnică furnizează o ASC24 echivalentă cu administrarea de două ori pe zi a aceleiaşi doze zilnice totale.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Cu excepţia testului in vivo cu micronuclei la şobolan, care a fost negativ, nu sunt disponibile date privind efectele combinaţiei abacavir şi lamivudină la animale.

Mutagenitate şi carcinogenitate
Nici abacavirul, nici lamivudina nu au avut efecte mutagene în testele bacteriene, dar similar altor analogi nucleozidici, aceştia inhibă replicarea ADN-ului celular în testele in vitro la mamifere, cum este testul pe celulele din limfomul de şoarece. Rezultatele testului in vivo cu micronuclei la şobolan cu abacavir şi lamivudină au fost negative.

În studiile in vivo nu s-a evidenţiat activitate genotoxică pentru lamivudină în doze care determină concentraţii plasmatice de până la 40-50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice clinice. Abacavirul are un potenţial scăzut de producere a leziunilor cromozomiale, atât in vitro cât şi in vivo, la concentraţii mari testate.

Nu s-a studiat potenţialul carcinogen al combinaţiei abacavir şi lamivudină. În studiile de carcinogenicitate pe termen lung, cu administrare orală, efectuate la şobolan şi şoarece, lamivudina nu a demonstrat potenţial carcinogen. Studiile de carcinogenicitate cu abacavir, administrat pe cale orală la şoarece şi şobolan, au evidenţiat o creştere a incidenţei tumorilor maligne şi benigne. Tumorile maligne au interesat la ambele specii glandele prepuţului la masculi şi glandele clitorisului la femele, iar la şobolan au interesat glanda tiroidă la masculi şi ficatul, vezica urinară, nodulii limfatici şi ţesutul subcutanat la femele.

Majoritatea acestor tumori au apărut la cea mai mare doză de abacavir, cea de 330 mg/kg şi zi la şoarece şi de 600 mg/kg şi zi la şobolan. A făcut excepţie tumora glandelor prepuţului, care a apărut la o doză de 110 mg/kg la şoarece. Expunerea sistemică la nivelul care nu produce efecte la şoarece şi şobolan, a fost de 3 şi respectiv 7 ori mai mare decât expunerea sistemică la om, în timpul terapiei.
Chiar dacă relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută la om, aceste date sugerează că riscul carcinogen la om este depăşit de beneficiul clinic potenţial.

Toxicitate după doze repetate

În studiile toxicologice, s-a evidenţiat că abacavirul creşte greutatea ficatului la şoarece şi maimuţă. Semnificaţia clinică nu este cunoscută. Studiile clinice nu au evidenţiat că abacavirul este hepatotoxic.
În plus, la om nu s-a observat autoinducerea metabolismului abacavirului sau inducerea metabolismului altor medicamente metabolizate hepatic.

După administrarea abacavirului timp de doi ani la şoarece şi şobolan, s-a observat apariţia degenerării miocardice uşoare. Expunerea sistemică a fost de 7 - 24 ori mai mare decât expunerea sistemică la om. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a acestei observaţii.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere
În studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere, s-a evidenţiat că lamivudina şi abacavirul traversează bariera feto-placentară.

În studiile la animale, lamivudina nu a avut efecte teratogene, însă au existat indicii privind creşterea numărului de decese embrionare precoce la iepure, la nivele de expunere sistemică relativ scăzute comparativ cu expunerea umană. Nu s-a observat un efect similar la şobolan, chiar la nivele foarte mari de expunere sistemică.

Abacavir a demonstrat toxicitate pe embrionul în dezvoltare şi pe fetus la şobolan, dar nu şi la iepure.
Aceste rezultate au inclus greutate fetală scăzută, edem fetal şi creştere a incidenţei variaţiilor/malformaţiilor, deces precoce intrauterin şi moarte fetală tardivă. Nu se pot trage concluzii privind potenţialul teratogen al abacavirului pe baza acestor efecte toxice embriofetale.

Un studiu de fertilitate la şobolan a evidenţiat că abacavirul şi lamivudina nu au efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu
Stearat de magneziu
Celuloză microcristalină
Crospovidonă tip A
Povidonă K-30
Oxid galben de fier (E172)

Film
Hipromeloză 2910 -3mPas
Hipromeloză 2910 -6mPas
Dioxid de titan (E171)
Macrogol 400
Polisorbat 80
Galben amurg FCF, lac de aluminiu (E110)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 30, 60 sau 90 comprimate în blistere de culoare alb opac (PVC-Aclar/A1 sau PVC-PVDC/Al) 30 comprimate în flacoane de culoare albă (din polietilenă de înaltă densitate) cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigilat cu căldură prin inducție și etichetat.

Fiecare flacon conține un pliculeț cărbune activ (dimensiune 100 cc) sau pliculeț cărbune activ și absorbant de oxigen (dimensiune 120 cc) pentru a controla umiditatea din flacon.

Ambalaj multiplu conținând 60 comprimate (2 cutii a câte 30) sau 90 comprimate (3 cutii a câte 30) ambalate în blistere de culoare alb-opac (PVC-Aclar/A1 sau PVC-PVDC/Al).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni Nr. 7A, 540472 Târgu Mureș
România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9615/2017/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări - Ianuarie 2017

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2017