KIOVIG 100mg / ml infusionslösung merkblatt medikamente

KIOVIG 100 mg/ml Infusionslösung

Normales Immunglobulin vom Menschen (IVIg)

Ein ml enthält:

Normales Immunglobulin vom Menschen ……………100 mg(Reinheitsgrad von mindestens 98 % IgG)

Jede Durchstechflasche mit 10 ml enthält: 1 g Normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 25 ml enthält: 2,5 g Normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 50 ml enthält: 5 g Normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 100 ml enthält: 10 g Normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 200 ml enthält: 20 g Normales Immunglobulin vom Menschen

Jede Durchstechflasche mit 300 ml enthält: 30 g Normales Immunglobulin vom Menschen

Verteilung der IgG-Subklassen (ungefähre Werte):

IgG1 ≥ 56,9 %

IgG2 ≥ 26,6 %

IgG3 ≥ 3,4 %

IgG4 ≥ 1,7 %

Der maximale IgA-Gehalt beträgt 140 Mikrogramm/ml.

Hergestellt aus dem Plasma menschlicher Spender.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung

Die Lösung ist klar oder leicht opaleszent und farblos oder hellgelb.

Substitutionstherapie bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

- Primären Immundefektsyndromen (PID) mit beeinträchtigter Antikörperproduktion(siehe Abschnitt 4.4).

- Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden

Infektionen leiden, oder bei denen eine antimikrobielle Behandlung unwirksam ist und dieentweder ein nachgewiesenes Versagen von spezifischen Antikörpern (proven specificantibody failure, PSAF)* oder einen Serum-IgG-Spiegel von < 4 g/l aufweisen.

*PSAF = Fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und

Polypeptid-Antigen-Impfstoffe um mindestens das 2-Fache.

Immunmodulation bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

- Primäre Immunthrombozytopenie (ITP) bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko odervor Operationen zur Korrektur der Thrombozytenzahl.

- Guillain-Barré-Syndrom.

- Kawasaki-Syndrom (in Verbindung mit Acetylsalicylsäure; siehe 4.2).

- Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP).

- Multifokale motorische Neuropathie (MMN).

Eine Substitutionstherapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über

Erfahrung in der Behandlung von Immundefekten verfügt.

Dosis und Dosisregime sind abhängig von der Indikation.

Bei einer Substitutionstherapie kann eine individuelle Dosis für jeden Patienten in Abhängigkeit vonder pharmakokinetischen und klinischen Reaktion notwendig sein. Die vom Körpergewicht abhängige

Dosis muss möglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden.

Folgendes Dosisregime kann als Richtlinie gelten.

Substitutionstherapie bei primären Immundefektsyndromen

Durch den Dosisplan sollte ein IgG-Talspiegel von mindestens 5-6 g/l erreicht werden (gemessen vorder nächsten Infusion). Nach Behandlungsbeginn werden 3-6 Monate benötigt, um ein Gleichgewicht(Steady-State IgG-Spiegel) einzustellen. Die empfohlene, einmal verabreichte Initialdosis liegtbei 0,4-0,8 g/kg, gefolgt von mindestens 0,2 g/kg alle drei bis vier Wochen.

Um einen Talspiegel von 5-6 g/l aufrechtzuerhalten, ist eine Erhaltungsdosis von 0,2-0,8 g/kg pro

Monat erforderlich. Das Dosisintervall kann nach Erreichen eines Steady-States 3 bis 4 Wochenbetragen.

IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen gemessen und beurteiltwerden. Um die Rate bakterieller Infektionen zu reduzieren, kann es nötig sein, die Dosis zu erhöhenund höhere Talspiegel anzustreben.

Sekundäre Immundefekte (wie unter 4.1 definiert)

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2-0,4 g/kg alle drei bis vier Wochen.

Die IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz einer Infektion gemessen und beurteiltwerden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um optimalen Schutz gegen Infektionen zubieten, bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosissteigerung erforderlich sein.

Bleibt ein Patient infektionsfrei, kann eine Senkung der Dosis erwogen werden.

Primäre Immunthrombozytopenie

Es gibt zwei einander ausschließende Behandlungspläne:

- 0,8-1 g/kg am ersten Tag; diese Dosis kann einmal innerhalb von 3 Tagen wiederholt werden

- 0,4 g/kg täglich an zwei bis fünf aufeinander folgenden Tagen.

Die Behandlung kann bei einem Rückfall wiederholt werden.

Jeweils 0,4 g/kg/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen (bei einem Rückfall muss die Dosierungmöglicherweise wiederholt werden).

Kawasaki-Syndrom2,0 g/kg sollten als Einzeldosis verabreicht werden. Die Patienten sollten gleichzeitig mit

Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP)

Initialdosis: 2 g/kg auf mehrere Dosen verteilt über zwei bis fünf aufeinander folgende Tage.

Erhaltungsdosen:1 g/kg an 1 - 2 aufeinander folgenden Tagen, alle 3 Wochen.

Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden. Wenn nach 6 Monaten kein

Behandlungseffekt feststellbar ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, kann je nach Ansprechen des Patienten und Ansprechen auf die

Erhaltungsdosis im Ermessen des Arztes eine langfristige Therapie erwogen werden. Die Dosierungund Behandlungsintervalle müssen möglicherweise dem individuellen Krankheitsverlauf angepasstwerden.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Initialdosis: 2 g/kg über 2-5 aufeinander folgende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg alle 2-4 Wochen oder 2 g/kg alle 4-8 Wochen über 2-5 Tage.

Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden. Wenn nach 6 Monaten kein

Behandlungseffekt feststellbar ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, kann je nach Ansprechen des Patienten und Ansprechen auf die

Erhaltungsdosis im Ermessen des Arztes eine langfristige Therapie erwogen werden. Die Dosierungund Behandlungsintervalle müssen möglicherweise dem individuellen Krankheitsverlauf angepasstwerden.

Die Dosierungsempfehlungen sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Indikation Dosis Häufigkeit der Injektionen

Substitutionstherapie bei primärem Initialdosis:

Immunmangel 0,4-0,8 g/kg

Erhaltungsdosis: alle 3-4 Wochen, um den0,2-0,8 g/kg IgG-Talspiegel auf mindestens5-6 g/l zu halten

Substitutionstherapie bei sekundärem 0,2-0,4 g/kg alle 3-4 Wochen, um den

Immunmangel IgG-Talspiegel auf mindestens5-6 g/l zu halten

Immunmodulation:

Primäre Immunthrombozytopenie 0,8-1 g/kg am 1. Tag, ggf. innerhalbvon 3 Tagen einmal wiederholenoder0,4 g/kg/T für 2-5 Tage

Indikation Dosis Häufigkeit der Injektionen

Guillain-Barré-Syndrom 0,4 g/kg/T für 5 Tage

Kawasaki-Syndrom 2 g/kg als Einzeldosis zusammen mit

Acetylsalicylsäure

Chronisch inflammatorische Initialdosis: auf mehrere Dosen verteiltdemyelinisierende 2 g/kg über 2-5 Tage

Polyradikuloneuropathie (CIDP)

Erhaltungsdosis: alle 3 Wochen über 1-2 Tage1 g/kg

Multifokale motorische Neuropathie Initialdosis: auf mehrere Dosen verteilt(MMN) 2 g/kg über 2-5 Tage

Erhaltungsdosis: alle 2-4 Wochen1 g/kg:

oder oder2 g/kg alle 4-8 Wochen über 2-5 Tage

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für

Erwachsene, da die Dosierung für jede Indikation in Bezug auf das Körpergewicht angegeben ist undgemäß dem klinischen Ergebnis der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Keine Dosisanpassung erforderlich, außer es ist klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Keine Dosisanpassung erforderlich, außer es ist klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Zur intravenösen Anwendung.

Während der ersten 30 Minuten sollte Normales Immunglobulin vom Menschen intravenös miteiner Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/kg KG/Stunde infundiert werden. Bei guter Verträglichkeit(siehe Abschnitt 4.4) kann sie allmählich auf maximal 6 ml/kg KG/Stunde gesteigert werden.

Klinische Daten von einer geringen Anzahl von Patienten zeigen, dass erwachsene

Antikörpermangelpatienten eine Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 8 ml/kg KG/Stunde gutvertragen. Weitere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, siehe Abschnitt 4.4.

Wird vor der Infusion eine Verdünnung benötigt, kann KIOVIG mit 5%iger Glukoselösung biszu einer Endkonzentration von 50 mg/ml (5%iges Immunglobulin) verdünnt werden. Hinweisezur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Infusionsbedingte Nebenwirkungen sollen durch Reduktion der Infusionsgeschwindigkeit oder

Abbrechen der Infusion behandelt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Unverträglichkeit gegenüber humanen Immunglobulinen, insbesondere bei Patienten mit Antikörperngegen IgA.

Patienten mit einem selektiven IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, da die

Verabreichung eines IgA-haltigen Produkts zu anaphylaktischen Reaktionen führen kann.

Infusionsreaktion

Bestimmte schwerwiegende Unverträglichkeitsreaktionen (z. B. Kopfschmerzen, Hitzewallungen,

Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Keuchatmung, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken,

Übelkeit und Hypotonie) können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Die unter

Abschnitt 4.2 empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist unbedingt einzuhalten. Die Patienten sindwährend der gesamten Infusionsdauer genau zu überwachen und im Hinblick auf eventuell auftretende

Symptome sorgfältig zu beobachten.

Bestimmte Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten:

- Bei hoher Infusionsgeschwindigkeit

- Bei Patienten, die Normales Immunglobulin vom Menschen das erste Mal erhalten, oderin seltenen Fällen, bei Präparatewechsel, oder wenn die Behandlung schon längere Zeitzurückliegt.

- Bei Patienten mit einer unbehandelten Infektion oder einer zugrundeliegenden chronischen

Entzündung.

Warnhinweise für die Anwendung

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn Patienten:

- nicht gegen Normales Immunglobulin vom Menschen sensibilisiert sind, indem die

Erstinjektion (0,5 ml/kg KG/Stunde) langsam verabreicht wird;

- über die Infusionsdauer sorgfältig auf etwaige Symptome überwacht werden. Insbesonderesollten Patienten, die das erste Mal Normales Immunglobulin vom Menschen erhalten, bei

Präparatewechsel, oder nach einer längeren Therapieunterbrechung, sorgfältig für die Dauerder Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion im Krankenhausüberwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen zu bemerken. Alle anderen Patienten solltennach der Verabreichung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.

Bei allen Patienten ist im Zusammenhang mit der IVIg-Verabreichung Folgendes zu beachten:

- angemessene Hydratation vor der Einleitung der intravenösen Infusion von Immunglobulin

- Überwachung der Urinmenge

- Kontrolle des Serum-Kreatininspiegels

- Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose

- Beurteilung der Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität

- Vermeidung einer Begleitmedikation mit Schleifendiuretika (siehe 4.5)

Im Falle einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt oder die Infusionabgebrochen werden. Die Art der Behandlung ist von der Art und der Schwere der Nebenwirkungabhängig.

Wenn die Verdünnung von KIOVIG auf niedrigere Konzentrationen bei Patienten mit Diabetesmellitus erforderlich ist, sollte die Verwendung einer 5%igen Glukoselösung zur Verdünnungüberdacht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.

Zu einer Anaphylaxie kann es bei folgenden Patienten kommen:

- Patienten mit nicht nachweisbarem IgA, die Anti-IgA-Antikörper haben

- Patienten, die eine vorherige Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschenvertragen haben

Im Falle eines Schocks muss die standardmäßige medizinische Behandlung durchgeführt werden.

Thromboembolie

Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung vonintravenösem Immunglobulin und thromboembolischen Ereignissen wie Herzinfarkt,

Hirndurchblutungsstörungen (wie Schlaganfall), Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen vor.

Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität während des hohen Einstromsvon Immunglobulin bei Risikopatienten zurückzuführen. Bei der Verschreibung und der Infusion vonintravenösem Immunglobulin ist bei adipösen Patienten und Patienten mit bereits vorliegenden

Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (z. B. eine Anamnese mit Atherosklerose, mehrerekardiovaskuläre Risikofaktoren, fortgeschrittenes Alter, beeinträchtigtes Herzminutenvolumen,

Bluthochdruck, Behandlung mit Östrogenen, Diabetes mellitus und eine Anamnese mit vaskulärer

Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, bei Patienten mit erworbener oder angeborener

Thrombophilie, Hyperkoagulation, bei Patienten mit längeren Phasen einer Immobilität, bei Patientenmit schwerer Hypovolämie, bei Patienten mit Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen, bei

Patienten mit permanenten Gefäßkathetern und bei Patienten mit hoher Dosis und schneller

Infusionsrate) besondere Vorsicht angezeigt.

Hyperproteinämie, eine erhöhte Serumviskosität und eine nachfolgende relative Pseudohyponatriämiekönnen bei Patienten auftreten, die eine intravenöse Infusion mit Immunglobulinen erhalten. Ärztesollten dies berücksichtigen, da die Einleitung einer Behandlung der echten Hyponatriämie (d. h.

Reduzierung des serumfreien Wassers) bei diesen Patienten zu einer zunehmenden Erhöhung der

Serumviskosität und einer möglichen Prädisposition für thromboembolische Ereignisse führen kann.

Bei Patienten mit einem Risiko für thromboembolische Ereignisse sollte die Infusion von

Immunglobulinen mit der niedrigsten Infusionsgeschwindigkeit und niedrigsten noch möglichen Dosiserfolgen.

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter intravenöser Immunglobulin-Therapieberichtet. Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale

Tubulusnephropathie und osmotische Nephrose. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren wiez. B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht,nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämienachgewiesen.

Vor der Infusion von IVIg sowie in angemessenen Abständen nach der Infusion müssen die

Nierenfunktionsparameter überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit potentiell erhöhtem

Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens. Bei Patienten mit Risiko für akutes

Nierenversagen sollte die Infusion der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten

Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigsten noch möglichen Dosis erfolgen. Bei Niererninsuffizienzsollte ein Abbruch der intravenösen Immunglobulintherapie in Erwägung gezogen werden.

Berichte von eingeschränkter Nierenfunktion und akutem Nierenversagen liegen für viele zugelassene

Immunglobuline vor, die verschiedene Stabilisatoren wie Saccharose, Glukose und Maltose enthalten,wobei diejenigen, die Saccharose als Stabilisator enthalten, in unverhältnismäßig hohem Anteil davonbetroffen sind. Daher sollte bei Risikopatienten die Verwendung von intravenösen

Immunglobulin-Produkten ohne diese Stabilisatoren in Erwägung gezogen werden. KIOVIG enthältweder Saccharose, Maltose noch Glukose.

Transfusionsbedingte akute Lungenverletzung (TRALI-Syndrom)

Es wurden Fälle von non-kardiogenen Pulmonalödemen (transfusionsbedingte akute

Lungenverletzung, TRALI-Syndrom) bei Patienten berichtet, denen IVIg (einschließlich KIOVIG)verabreicht wurde. TRALI ist gekennzeichnet durch schwerwiegende Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe,

Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome eines TRALI entwickeln sich typischerweise währendoder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion, häufig innerhalb von 1-2 Stunden. Patienten, die

IVIg erhalten, müssen daher auf pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden und im Falle ihres

Auftretens muss die IVIg-Infusion unverzüglich abgebrochen werden. Bei TRALI handelt es sich umeinen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, der eine sofortige intensiv-medizinische Behandlungerfordert.

Aseptische Meningitis (AMS)

Es wird berichtet, dass die aseptische Meningitis bei der Behandlung mit IVIg aufgetreten ist. Das

Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der IVIg-Behandlungauf. Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit Pleozytose bis zu mehreren Tausend Zellen promm3, überwiegend in den granulozytischen Reihen und erhöhten Proteinspiegel bis zu mehreren

Hundert mg/dl. AMS kann häufiger bei einer hochdosierten IVIg-Behandlung (2 g/kg) auftreten.

Patienten mit entsprechenden Anzeichen und Symptomen sollten einer sorgfältigen neurologischen

Untersuchung einschließlich Liquoruntersuchungen unterzogen werden, um andere Ursachen einer

Meningitis auszuschließen.

Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission der AMS innerhalb weniger Tage ohne

Folgeschäden.

Aus Daten, die in Anwendungsbeobachtungen nach der Markteinführung von KIOVIG gewonnenwurden, ist kein klarer Zusammenhang zwischen AMS und höheren Dosen ersichtlich. Ein vermehrtes

Auftreten von AMS wurde bei Frauen beobachtet.

IVIg-Mittel können Blutgruppenantikörper enthalten, die wie eine Hämolyse wirken und eine

In-vivo-Beschichtung der roten Blutkörperchen mit Immunglobulin bewirken, wodurch eine direktepositive Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Es kannzu einer hämolytischen Anämie nach einer IVIg-Behandlung kommen. Die Ursache ist eine erhöhte

Sequestration von Erythrozyten. Patienten, die eine IVIg-Behandlung erhalten, sollten auf klinische

Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden. (Siehe Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Leukopenie

Es wurden vorübergehende Abnahmen der Neutrophilenzahlen und/oder (manchmal schwerwiegende)

Episoden von Neutropenien nach der Behandlung mit IVIg beobachtet. Dies tritt typischerweiseinnerhalb von Stunden oder Tagen nach der Verabreichung der IVIg auf und geht innerhalb von 7 bis14 Tagen spontan zurück.

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

Nach Infusion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen,passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen beiserologischen Untersuchungen kommen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, z. B. A, B, D, kann einigeserologische Untersuchungen auf Erythrozyten-Antikörper wie z. B. den direkten Antiglobulintest(DAT, direkter Coombs-Test) beeinträchtigen.

Die Verabreichung von KIOVIG kann zu falsch positiven Testergebnissen bei Untersuchungen führen,bei denen das Vorliegen von Beta-D-Glucanen zur Diagnose von Pilzinfektionen festgestellt werdensoll. Dies kann Wochen nach der Infusion des Produkts andauern.

Übertragbare Erreger

KIOVIG wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von

Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasmahergestellt sind, schließen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und

Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Entfernungvon Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln ausmenschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nichtvöllig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Virenund andere Pathogene.

Die durchgeführten Maßnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCVund gegen nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.

Die klinische Erfahrung zeigt, dass Hepatitis A oder Parvovirus B19 durch Immunglobuline nichtübertragen werden. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen

Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Es bestehen keine spezifischen Risiken für Kinder und Jugendliche in Bezug auf die o. g.unerwünschten Ereignisse. Pädiatrische Patienten können empfindlicher für eine Volumenüberlastungsein (siehe Abschnitt 4.9).

Virus-Lebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von Virus-Lebendimpfstoffe wie Masern,

Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monatenbeeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Produktes soll daher ein Zeitraum von 3 Monatenverstreichen, bevor eine Impfung mit Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser

Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten,der Antikörperspiegel überprüft werden.

Glukose

Die Verdünnung von KIOVIG mit einer 5%igen Glukoselösung kann zu erhöhten Glukosewertenim Blut führen.

Schleifendiuretika

Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika sollte vermieden werden.

Die aufgeführten Wechselwirkungen beziehen sich sowohl auf Erwachsene als auch auf Kinder.

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keinekontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es Schwangeren und stillenden Müttern nur mit

Vorsicht gegeben werden. IVIg-Produkte sind besonders während des letzten Drittels der

Schwangerschaft plazentagängig. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keineschädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeboreneerwarten.

Immunglobuline treten in die Muttermilch über und können zum Schutz des Neugeborenen vor

Pathogenen beitragen, die über die Schleimhaut eindringen. Es sind keine negativen Auswirkungenauf gestillte Neugeborene/Säuglinge zu erwarten.

Gemäß bisheriger klinischer Erfahrung mit Immunglobulinen sind keine schädlichen Auswirkungenauf die Fertilität zu erwarten.

Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch einige

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von KIOVIG beeinträchtigt werden.

Patienten, bei denen während der Behandlung Nebenwirkungen auftreten, sollten abwarten, bis sichdiese gelegt haben, bevor sie sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Gelegentlich können unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber,

Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, Hypotonie und leichte Schmerzen imunteren Rücken auftreten.

Selten kann normales Immunglobulin vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall verursachenund in Einzelfällen kann ein anaphylaktischer Schock auftreten, auch wenn der Patient bei früheren

Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Im Zusammenhang mit normalem menschlichem Immunoglobulin wurden Fälle von reversibleraseptischer Meningitis und seltene Fälle von transienten kutanen Reaktionen (einschließlich kutanem

Lupus erythematosus - Häufigkeit nicht bekannt) beobachtet. Reversible, hämolytische Reaktionenwurden vor allem bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB beobachtet. In seltenen Fällen kannsich nach einer hochdosierten IVIg-Behandlung eine transfusionsbedürftige hämolytische Anämieentwickeln (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ein Anstieg des Serum-Kreatininspiegels und/oder akutes Nierenversagen wurde beobachtet.

Sehr selten: Thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie undtiefe Venenthrombosen.

Fälle von transfusionsbedingten akuten Lungenverletzungen (TRALI).

Die nachfolgenden Tabellen entsprechen der MedDRA-Systemorganklassifizierung (SOC undbevorzugter Begriff). Tabelle 1 enthält eine Auflistung der in klinischen Studien erfassten

Nebenwirkungen. In Tabelle 2 werden Nebenwirkungen, die im Rahmen von

Anwendungsbeobachtungen (nach Zulassung) erhoben wurden, dargestellt.

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig(≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1

Häufigkeiten der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien mit KIOVIG

Systemorganklassen(SOC) gemäß Unerwünschte Reaktion Häufigkeit

MedDRA-Datenbank

Infektionen und parasitäre Bronchitis, Entzündung des Nasenrachenraums Häufig

Erkrankungen Chronische Nebenhöhlenentzündung, Pilzinfektion, Gelegentlich

Infektion, Niereninfektion,

Nasennebenhöhlenentzündung, Infektion der oberen

Atemwege, Harnwegsinfekte, bakterielle

Harnwegsinfektion, aseptische Meningitis

Erkrankungen des Blutes Anämie, Lymphadenopathie Häufigund des Lymphsystems

Erkrankungen des Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion Gelegentlich

Immunsystems

Endokrine Erkrankungen Schilddrüsenerkrankung Gelegentlich

Stoffwechsel- und Verminderter Appetit Häufig

Ernährungsstörungen

Psychiatrische Schlaflosigkeit, Angstanfälle Häufig

Erkrankungen Reizbarkeit Gelegentlich

Erkrankungen des Kopfschmerzen Sehr häufig

Nervensystems Schwindel, Migräne, Parästhesien, Hypaesthesien Häufig

Gedächtnisverlust, Sprachstörungen, Gelegentlich

Geschmacksstörungen, Gleichgewichtsstörungen,

Augenerkrankungen Bindehautentzündung Häufig

Augenschmerzen, Augenschwellungen Gelegentlich

Erkrankungen des Ohrs Schwindel, Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr Gelegentlichund des Labyrinths

Herzerkrankungen Tachykardie Häufig

Gefäßerkrankungen Hypertonie Sehr häufig

Hitzegefühl Häufig

Peripheres Kältegefühl, Venenentzündungen Gelegentlich

Tabelle 1

Häufigkeiten der Nebenwirkungen (ADRs) in klinischen Studien mit KIOVIG

Systemorganklassen(SOC) gemäß Unerwünschte Reaktion Häufigkeit

MedDRA-Datenbank

Erkrankungen der Husten, Rhinorrhoe, Asthma, verstopfte Nase, Häufig

Atemwege, des Schmerzen im Oropharynx, Dyspnoe

Brustraums und Schwellungen im Mund- und Rachenraum Gelegentlichdes Mediastinums

Erkrankungen des Übelkeit Sehr häufig

Gastrointestinaltrakts Durchfall, Erbrechen, Abdominalschmerz, Dyspepsie Häufig

Aufgetriebener Bauch Gelegentlich

Erkrankungen der Ausschlag Sehr häufig

Haut und des Quetschungen, Juckreiz, Urtikaria, Dermatitis, Häufig

Unterhautbindegewebes Erythem

Angioödem, akute Urtikaria, kalter Schweiß, Gelegentlich

Lichtempfindlichkeitsreaktion, nächtliche

Schweißausbrüche, Hyperhidrosis

Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Häufig

Bindegewebs- und Gliederschmerzen, Muskelschmerzen,

Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Muskelzucken Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren Proteinurie Gelegentlichund Harnwege

Allgemeine Erkrankungen Lokale Reaktionen (z. B. Sehr häufigund Beschwerden am Schmerzen/Schwellungen/Reaktionen/Juckreiz an

Verabreichungsort der Infusionsstelle), Fieber, Müdigkeit

Schüttelfrost, Ödem, grippeähnliche Symptome, Häufig

Brustkorbbeschwerden, Brustkorbschmerz, Asthenie,

Unwohlsein, Rigor

Brustenge, Hitzewallungen, Brennen, Schwellung Gelegentlich

Untersuchungen Erhöhter Blutcholesterinspiegel, erhöhter Gelegentlich

Blutkreatininspiegel, erhöhter Blut-Harnstoffspiegel,erniedrigte Leukozytenzahl, Alaninaminotransferaseerhöht, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte

Erythrozytenzahl, erhöhte Atemfrequenz

Tabelle 2

Post-Marketing Adverse Reactions (ARs)

Systemorganklassen(SOC) gemäß Unerwünschte Reaktion Häufigkeit

MedDRA-Datenbank

Erkrankungen des Blutes Hämolyse Nicht bekanntund des Lymphsystems

Erkrankungen des Anaphylaktischer Schock Nicht bekannt

Immunsystems

Erkrankungen des Transitorische ischämische Attacken, Schlaganfall Nicht bekannt

Nervensystems

Herzerkrankungen Myokardinfarkt Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen Hypotonie, tiefe Beinvenenthrombose Nicht bekannt

Tabelle 2

Post-Marketing Adverse Reactions (ARs)

Systemorganklassen(SOC) gemäß Unerwünschte Reaktion Häufigkeit

MedDRA-Datenbank

Erkrankungen der Lungenembolie, pulmonales Ödem Nicht bekannt

Atemwege, des

Brustraums unddes Mediastinums

Untersuchungen Coombs-Test direkt positiv, erniedrigte Nicht bekannt

Sauerstoffsättigung

Verletzung, Vergiftung Transfusionsbedingte akute Lungeninsuffizienz Nicht bekanntund durch Eingriffebedingte Komplikationen

Muskelzucken und -schwäche wurden nur bei Patienten mit MMN berichtet.

Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern entsprechen denen bei Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Hinweise zur Sicherheit auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Überdosierung kann, insbesondere bei Risikopatienten einschließlich älteren Patienten oder Patientenmit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion, zu Volumenüberlastung und Hyperviskosität führen(siehe Abschnitt 4.4).

Kleinere Kinder unter 5 Jahren sind besonders gefährdet hinsichtlich des Auftretens einer

Volumenüberlastung. Daher sollte die Dosierung bei dieser Population sorgfältig berechnet werden.

Aufgrund vorbestehender kardialer Einschränkungen unterliegen Kinder mit Kawasaki-Syndromeinem besonders hohen Risiko für das Auftreten einer Volumenüberbelastung. Daher sollten dieverabreichte Dosis und die Infusionsgeschwindigkeit sorgfältig kontrolliert werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Sera und Immunglobuline: Normales Immunglobulin vom

Menschen zur intravenösen Anwendung, ATC-Code: J06BA02

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einembreiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Normales Immunglobulin vom Menschen enthält das IgG-Antikörperspektrum, das in der

Normalbevölkerung vorhanden ist. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma vonmindestens 1.000 Spenden hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der desnatürlichen menschlichen Plasmas. Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormalverminderte Immunglobulin G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.

Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionstherapie ist nicht vollständiggeklärt, schließt aber immunmodulatorische Effekte mit ein.

Es bestehen keine theoretischen oder beobachteten Unterschiede in der Wirkung von

Immunglobulinen bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen.

Normales Immunglobulin vom Menschen ist nach intravenöser Applikation sofort und vollständigim Kreislauf des Empfängers verfügbar. Es verteilt sich relativ rasch zwischen Plasma undextravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intra- und Extravasalraum ist nachetwa 3-5 Tagen erreicht.

Die pharmakokinetischen Parameter für KIOVIG wurden in den beiden klinischen Studien mit

PID-Patienten in Europa und den USA bestimmt. In diesen Studien wurden insgesamt 83 Patientenmit einem Mindestalter von 2 Jahren alle 21 bis 28 Tage 6 bis 12 Monate lang mit Dosenvon 300 bis 600 mg/kg Körpergewicht behandelt. Die mittlere IgG-Halbwertszeit betrug nach der

Verabreichung von KIOVIG 32,5 Tage. Diese Halbwertszeit kann, insbesondere bei primären

Immundefekten, von Patient zu Patient variieren. Die pharmakokinetischen Parameter des Produktessind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst. Alle Parameter wurden unabhängig fürdie 3 Altersgruppen: Kinder (unter 12 Jahren, n=5), Jugendliche (13 bis 17 Jahre, n=10) und

Erwachsene (über 18 Jahre, n=64) ermittelt. Die in den Studien erhaltenen Werte sind vergleichbarmit anderen humanen Immunglobulinen.

Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von KIOVIG

Kinder Jugendliche Erwachsene

Parameter (12 Jahre oder jünger) (13 bis17 Jahre) (18 Jahre oder älter)

Mittelwert 95 % CI* Mittelwert 95 % CI Mittelwert 95 % CI

Gemessene Halbwerts 20,2 bis 86 27,3 bis 8 29,6 bis 341,3 45,1 31,9zeit (in Tagen) ,8 9,3 6,1

Cmin (mg/dl)/(mg/kg) 1,72 bis 2, 1,98 bis 2, 1,92 bis 2,2,28 2,25 2,24(Talspiegel) 74 64 43

Cmax (mg/dl)/(mg/kg) 3,30 bis 4, 3,78 bis 5, 3,99 bis 4,4,44 4,43 4,50(Spitzenwert) 90 16 78

In-vivo Recovery (%) 121 87 bis 137 99 75 bis 121 104 96 bis 114gesteigerte Recovery 1,70 bis 2, 1,78 bis 2, 1,99 bis 2,2,26 2,09 2,17(mg/dl)/(mg/kg) 60 65 44

AUC0-21d (g h/dl)1,34 bis 1, 1,45 bis 2, 1,50 bis 1,(Fläche unter der 1,49 1,67 1,6281 19 78

Kurve)

*CI - Konfidenzintervall

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers.

Die Sicherheit von KIOVIG wurde in verschiedenen präklinischen Studien nachgewiesen.

Präklinische Daten, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und

Toxizität, zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen.

Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität an Tieren sind aufgrundder Induktion und Wechselwirkung durch entstehende Antikörper gegen heterologe Proteine nichtdurchführbar. Da keine klinischen Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Immunglobulinenvorliegen, sind keine experimentellen Studien mit heterogenen Spezies durchgeführt worden.

Glycin

Wasser für Injektionswecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln oder anderen IVIg-Produkten gemischt werden.

2 Jahre

Nach dem Verdünnen auf eine niedrigere Konzentration wird empfohlen das Produkt unverzüglich zuverwenden. Die Stabilität von KIOVIG nach Verdünnen mit einer 5%igen Glukoselösung auf eine

Endkonzentration von 50 mg/ml (5 % Immunglobulin) wurde über 21 Tage bei 2°C bis 8°C und 28°Cbis 30°C nachgewiesen. Diese Studien schlossen aber weder mikrobiologische Kontamination noch

Sicherheitsaspekte mit ein.

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

10, 25, 50, 100, 200 oder 300 ml Durchstechflaschen (Typ I Glas) mit Stopfen (Brombutyl).

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Das Produkt vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur bringen.

Wird eine verdünnte Lösung benötigt, empfiehlt sich die Verwendung einer 5%igen Glukoselösung.

Um eine Lösung mit 50 mg/ml (5 %) Immunglobulin zu erhalten, muss KIOVIG 100 mg/ml (10 %)mit dem gleichen Volumen an Glukoselösung verdünnt werden. Es wird empfohlen während der

Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination zu minimieren.

Vor Verabreichung soll das Produkt visuell auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüft werden.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent und farblos bis leicht gelb sein. Lösungen, die trüb sindoder Ablagerungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

KIOVIG darf nur intravenös verabreicht werden. Andere Verabreichungsarten wurden nicht geprüft.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestraße 67

A-1221 Wien, ÖsterreichmedinfoEMEA@takeda.com

EU/1/05/329/001

EU/1/05/329/002

EU/1/05/329/003

EU/1/05/329/004

EU/1/05/329/005

EU/1/05/329/006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 19. Januar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 06. Dezember 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.