COVID-19 VACCINE JANSSEN merkblatt medikamente suspension zur injektion x20 suspension zur injektion CILAG

JCOVDEN Injektionssuspension

COVID-19-Impfstoff (Ad26.COV2-S [rekombinant])

Dies ist eine Mehrdosendurchstechflasche, die 5 Dosen zu je 0,5 ml enthält.

Eine Dosis (0,5 ml) enthält:

Adenovirus Typ 26, der das SARS-CoV-2 Spike-Glykoprotein* (Ad26.COV2-S) kodiert, entspricht nicht weniger als 8,92 log10 infektiöse Einheiten (Inf.E). * In einer PER.C6 TetR-Zelllinie und mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Das Präparat enthält genetisch veränderte Organismen (GVO).

Jede Dosis (0,5 ml) enthält circa 2 mg Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension (Injektion).

Farblose bis leicht gelbliche, klare bis stark opaleszierende Suspension (pH-Wert 6,0-6,4).

JCOVDEN ist indiziert für die aktive Immunisierung von Personen im Alter von 18 Jahren und älter zur Prävention der durch das SARS-CoV-2 verursachten COVID-19-Erkrankung.

Die Anwendung dieses Impfstoffs sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Impfempfehlungen erfolgen.

JCOVDEN ist als Einzeldosis von 0,5 ml ausschließlich als intramuskuläre Injektion anzuwenden.

Eine Auffrischungsimpfung (zweite Dosis) mit 0,5 ml JCOVDEN kann mindestens 2 Monate nach der

Grundimmunisierung bei Personen ab 18 Jahren intramuskulär verabreicht werden (siehe auch

Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Eine Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN (0,5 ml) kann als heterologe Auffrischungsimpfung bei

Personen ab 18 Jahren nach Abschluss der Grundimmunisierung mit einem mRNA COVID-19

Impfstoff oder einem adenoviralen COVID-19-Vektorimpfstoff verabreicht werden. Das

Dosierungsintervall für die heterologe Auffrischungsimpfung ist das gleiche wie für eine

Auffrischungsimpfung des für die Grundimmunisierung verwendeten Impfstoffs (siehe auch

Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von JCOVDEN bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei älteren Personen ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1.

JCOVDEN ist ausschließlich zur intramuskulären Injektion vorgesehen, bevorzugt in den Deltamuskel des Oberarms.

Dieser Impfstoff darf nicht intravaskulär, intravenös, subkutan oder intradermal angewendet werden.

Der Impfstoff darf nicht mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln in derselben Spritze gemischt werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor Anwendung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 4.4.

Hinweise zur Handhabung und Beseitigung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Eine bestätigte Thrombose mit Thrombozytopenie-Syndrom (TTS) in der Vorgeschichte nach einer

Impfung mit einem beliebigen COVID-19-Impfstoff (siehe auch Abschnitt 4.4).

Personen, die schon einmal Episoden des Kapillarlecksyndroms (Capillary-Leak-Syndrom (CLS)) hatten (siehe auch Abschnitt 4.4).

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Es wurden Fälle von Anaphylaxie berichtet. Für den Fall einer anaphylaktischen Reaktion nach

Anwendung des Impfstoffs muss eine geeignete medizinische Behandlungs- und

Überwachungsmöglichkeit immer unmittelbar zur Verfügung stehen. Nach der Impfung wird eine engmaschige mindestens 15-minütige, intensive Beobachtung empfohlen.

Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingter Reaktionen können im Zusammenhang mit einer Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig, dass geeignete Vorkehrungen getroffen werden, um Verletzungen infolge einer Ohnmacht zu vermeiden.

Die Impfung soll bei Personen, die eine akute, schwere, fieberhafte Erkrankung oder eine akute

Infektion haben, verschoben werden. Jedoch soll beim Vorliegen einer leichten Infektion und/oder leichtem Fieber die Impfung nicht verzögert werden.

- Thrombosen mit Thrombozytopenie-Syndrom: Die Kombination von Thrombosen und Thrombozytopenie, in einigen Fällen einhergehend mit Blutungen, wurde sehr selten nach einer

Impfung mit JCOVDEN beobachtet. Dies schließt schwere Fälle venöser Thrombosen an ungewöhnlichen Stellen ein, wie zum Beispiel zerebrale Sinusvenenthrombosen (cerebral venous sinus thrombosis (CVST)), Splanchnikus-Venenthrombosen sowie arterielle Thrombosen bei gleichzeitiger Thrombozytopenie. Es wurde über einen tödlichen Ausgang berichtet. Die Fälle traten innerhalb der ersten drei Wochen nach der Impfung und meist bei Personen unter 60 Jahren auf. Die Kombination von Thrombosen mit Thrombozytopenie erfordert eine spezifische fachärztliche klinische Behandlung. Medizinisches Fachpersonal sollte die geltenden Leitlinien zu Rate ziehen und/oder Spezialisten (z. B. Hämatologen, Gerinnungsspezialisten) zur Diagnose und Behandlung dieser Erkrankung hinzuziehen. Personen, bei denen nach einer Impfung mit einem beliebigen COVID-19-Impfstoff eine Thrombose mit Thrombozytopenie-Syndrom aufgetreten ist, dürfen JCOVDEN nicht erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

- Venöse Thromboembolie: Venöse Thromboembolien (VTE) wurden nach der Impfung mit JCOVDEN selten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies soll bei Personen mit erhöhtem Risiko für VTE berücksichtigt werden.

- Immunthrombozytopenie: Fälle von Immunthrombozytopenie mit sehr niedrigen Thrombozytenwerten (<20 000 pro μl) wurden sehr selten nach der Impfung mit JCOVDEN berichtet, in der Regel innerhalb der ersten vier Wochen nach der Verabreichung von JCOVDEN. Dazu gehörten Fälle mit Blutungen und Fälle mit tödlichem Ausgang. Einige dieser Fälle traten bei Personen mit einer Immunthrombozytopenie (ITP) in der Vorgeschichte auf. Bei Personen mit ITP in der Vorgeschichte sind sowohl vor der Impfung das Risiko der Entwicklung niedriger Blutplättchenwerte zu bedenken als auch nach der Impfung eine Überwachung der Blutplättchen empfohlen.

Medizinisches Fachpersonal soll auf die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie und/oder

Thrombozytopenie achten. Die geimpften Personen sollen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie nach der Impfung Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustkorbschmerzen, Beinschmerzen, Beinschwellungen oder anhaltende Bauchschmerzen entwickeln. Außerdem sollen alle Personen, die nach der Impfung neurologische Symptome aufweisen, wie starke oder anhaltende Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Veränderungen des Gemütszustands oder verschwommenes Sehen, oder bei denen nach einigen Tagen spontane Blutungen oder auf der Haut Blutergüsse (Petechien) außerhalb des Verabreichungsortes der Impfung auftreten, umgehend einen Arzt aufsuchen.

Die Personen, bei denen innerhalb von drei Wochen nach der Impfung mit JCOVDEN eine

Thrombozytopenie diagnostiziert wird, sollen aktiv auf Anzeichen einer Thrombose untersucht werden. Ebenso sollen Personen, bei denen innerhalb von drei Wochen nach der Impfung eine Thrombose auftritt, auf Thrombozytopenie untersucht werden.

Wie auch bei anderen intramuskulären Injektionen soll der Impfstoff mit Vorsicht angewendet werden bei Personen, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die eine Thrombozytopenie oder irgendeine Gerinnungsstörung haben (wie beispielsweise Hämophilie), da bei diesen Personen Blutungen oder Blutergüsse nach einer intramuskulären Anwendung auftreten können.

In den ersten Tagen nach der Impfung mit JCOVDEN wurden sehr seltene Fälle des

Kapillarlecksyndroms (Capillary-Leak-Syndrom (CLS)) berichtet. Einige dieser Fälle hatten einen tödlichen Ausgang. Über CLS in der Anamnese wurde berichtet. CLS ist eine seltene Erkrankung, die durch akute Episoden von Ödemen, die hauptsächlich die Gliedmaßen betreffen, Hypotonie, Hämokonzentration und Hypoalbuminämie gekennzeichnet ist. Bei Patienten mit einer akuten CLS-Episode nach einer Impfung ist eine sofortige Erkennung und Behandlung erforderlich. In der Regel ist eine intensive unterstützende Therapie notwendig. Personen mit einer bekannten CLS-Vorgeschichte sollen nicht mit diesem Impfstoff geimpft werden. Siehe auch Abschnitt 4.3.

Guillain-Barré-Syndrom und transverse Myelitis

Das Auftreten des Guillain-Barré-Syndroms (GBS) und der transversen Myelitis (TM) wurde sehr selten nach einer Impfung mit JCOVDEN berichtet. Medizinisches Fachpersonal soll auf Anzeichen und Symptome von GBS und TM achten, um die richtige Diagnose sicherzustellen, angemessene unterstützende Maßnahmen und die Behandlung einzuleiten und um andere Ursachen auszuschließen.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Myokarditis und Perikarditis nach der Impfung mit JCOVDEN (siehe Abschnitt 4.8). Diese Erkrankungen können sich innerhalb weniger Tage nach der Impfung entwickeln und sind hauptsächlich innerhalb von 14 Tagen aufgetreten. Sie wurden häufiger bei Männern im Alter von unter 40 Jahren beobachtet.

Medizinisches Fachpersonal soll auf die Anzeichen und Symptome einer Myokarditis und Perikarditis achten. Die geimpften Personen sollen angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie nach der Impfung Symptome entwickeln, die auf eine Myokarditis oder Perikarditis hinweisen, wie z. B. (akute und anhaltende) Brustschmerzen, Kurzatmigkeit oder Herzklopfen. Medizinisches Fachpersonal soll sich zur Diagnose und Behandlung dieser Erkrankungen Rat suchen und/oder Spezialisten hinzuziehen.

Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse nach einer Auffrischungsimpfung

Das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse (wie z. B. Gerinnungsstörungen einschließlich

Thrombose mit Thrombozytopenie-Syndrom, CLS, GBS, Myokarditis und Perikarditis) nach einer

Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN ist noch nicht beschrieben worden.

Die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität des Impfstoffs sind bei immungeschwächten

Personen, einschließlich Personen, die mit Immunsuppressiva therapiert werden, nicht bewertet worden. Die Wirksamkeit von JCOVDEN kann bei immunsupprimierten Personen geringer sein.

Die Dauer der Schutzwirkung des Impfstoffs ist noch nicht bekannt, da sie noch im Rahmen laufender klinischer Studien untersucht wird.

Der Schutz beginnt etwa 14 Tage nach der Impfung. Wie bei jedem Impfstoff schützt eine Impfung mit JCOVDEN möglicherweise nicht alle geimpften Personen (siehe Abschnitt 5.1).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0,5 ml Dosis, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 2 mg Alkohol (Ethanol) pro 0,5 ml Dosis. Die geringe Alkoholmenge in diesem Impfstoff hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Es sind keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt worden. Die gleichzeitige Anwendung von

JCOVDEN mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht.

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von JCOVDEN bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit JCOVDEN ergeben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, embryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von JCOVDEN während der Schwangerschaft soll nur in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen alle potenziellen Risiken für Mutter und Fötus überwiegt.

Es ist nicht bekannt, ob JCOVDEN in die Muttermilch übergeht.

Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin (siehe Abschnitt 5.3).

JCOVDEN hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Einige der im Abschnitt 4.8 genannten Nebenwirkungen können jedoch einen vorübergehenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Grundimmunisierung (primäre gepoolte Analyse)

Die Sicherheit von JCOVDEN wurde in der primären gepoolten Analyse der doppelt verblindeten

Phase der randomisierten, placebokontrollierten Studien COV1001, COV1002, COV2001, COV3001 und COV3009 untersucht. Insgesamt erhielten 38 538 Erwachsene im Alter von 18 Jahren und älter mindestens eine Grundimmunisierung mit einer Einzeldosis JCOVDEN. Das mediane Alter der Personen betrug 52 Jahre (Bereich: 18-100 Jahre). Bei der primären gepoolten Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für Personen, die JCOVDEN erhalten hatten, etwa 4 Monate nach Abschluss der Grundimmunisierung. Eine längere Nachbeobachtung der Sicherheit von ≥ 6 Monaten ist für 6 136 Erwachsene verfügbar, die JCOVDEN erhalten haben.

In der primären gepoolten Analyse wurde als häufigste lokale Nebenwirkung Schmerzen an der

Injektionsstelle (54,3 %) gemeldet. Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen waren Ermüdung (44,0 %), Kopfschmerzen (43,0 %), Myalgie (38,1 %) und Übelkeit (16,9 %). Fieber (definiert als Körpertemperatur ≥ 38,0 °C) wurde bei 7,2 % der Teilnehmer beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Über die Studien hinweg traten die meisten Nebenwirkungen innerhalb von 1-2 Tagen nach der Impfung auf und waren von kurzer Dauer (1-2 Tage).

Bei älteren Erwachsenen war die Reaktogenität generell milder und wurde weniger häufig berichtet.

Das Sicherheitsprofil war bei Teilnehmern mit oder ohne vorherigen Nachweis einer

SARS-CoV-2-Infektion zu Studienbeginn generell konsistent. Insgesamt waren 10,6 % der Personen, die JCOVDEN erhielten, zu Studienbeginn SARS-CoV-2-positiv (basierend auf einer serologischen oder RT-PCR-Befundung).

Auffrischungsimpfung (zweite Dosis) nach der Grundimmunisierung mit JCOVDEN

Die Sicherheit einer Auffrischungsimpfung (zweite Dosis) mit JCOVDEN, die etwa zwei Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wurde, wurde in einer laufenden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (COV3009) untersucht. Im FAS (vollständiger Analysesatz; full analysis set) erhielten von den 15 708 Erwachsenen im Alter von 18 Jahren und älter, die eine Dosis JCOVDEN erhalten hatten, insgesamt 8 646 Personen eine zweite Dosis während der Doppelblindphase.

Die Sicherheit einer Auffrischungsimpfung (zweite Dosis) mit JCOVDEN, die mindestens sechs

Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wurde, wurde in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (COV2008 Cohort 1 N = 330) untersucht.

Insgesamt war das erhobene Nebenwirkungsprofil für die homologe Auffrischungsdosis ähnlich wie das nach der ersten Dosis. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Auffrischungsimpfung nach Grundimmunisierung mit einem mRNA-COVID-19 Impfstoff

Insgesamt wurden in drei klinischen Studien (darunter zwei unabhängige Studien) etwa 500 Erwachsene mit zwei Dosen eines mRNA-COVID-19 Impfstoffs grundimmunisiert und erhielten mindestens drei Monate nach der Grundimmunisierung eine einmalige Auffrischungsdosis JCOVDEN (Studien COV2008, COV-BOOST und DMID 21-0012). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt. Es wurde jedoch ein Trend zu einer Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads der erhobenen lokalen und systemischen Nebenwirkungen nach der heterologen Auffrischungsdosis im Vergleich zur homologen Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN beobachtet.

Auffrischungsimpfung nach Grundimmunisierung mit einem adenoviralen COVID-19 Vektorimpfstoff

Die Sicherheit einer heterologen Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN wurde in der COV-BOOST-

Studie im Anschluss an die Grundimmunisierung mit einem adenoviralen COVID-19-Vektorimpfstoff untersucht. Die Teilnehmer erhielten zwei Dosen Vaxzevria (N = 108), gefolgt von einer Auffrischungsdosis JCOVDEN 77 Tage nach der zweiten Dosis (Median; IQR: 72-83 Tage). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Nebenwirkungen, beobachtet in der primären gepoolten Analyse oder nach der Markteinführung, sind im Folgenden geordnet nach ihren Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Sehr selten (< 1/10 000) nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem

Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen nach der Impfung mit JCOVDEN nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der

Häufig Gelegentlich verfügbaren

Systemorgan- Sehr häufig (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, Selten (≥ 1/10 000, Sehr selten Daten nicht klasse (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1 000) (< 1/10 000) abschätzbar) Erkrankungen Lymphadenopathie Immunthrombo- des Blutes und zytopenie des Lymphsystems Erkrankungen Urtikaria, Anaphylaxieb des Immun- Überempfind- systems lichkeita Erkrankungen Kopf- Schwindel- Parästhesie, Guillain- Myelitis des Nerven- schmerzen gefühl, Tremor Hypoästhesie, Barré- transversa systems Gesichtslähmung Syndrom (einschließlich Bell-Parese)

Erkrankungen Tinnitus des Ohrs und des

Labyrinths

Herzerkrankun- Myokarditis, gen Perikarditis

Gefäßerkran- Venöse Thrombosen Kapillarleck- kungen Thromboembolie in Kombina- syndrom

tion mit (Capillary-Leak- Thrombo- Syndrom), zytopenie Kutane

Vaskulitis der kleinen Gefäße

Erkrankungen Husten, der Atemwege, Schmerzen im des Brustraums Oropharynx, und Mediasti- Niesen nums

Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen nach der Impfung mit JCOVDEN nicht bekannt

(Häufigkeit auf Grundlage der

Häufig Gelegentlich verfügbaren

Systemorgan- Sehr häufig (≥ 1/100, (≥ 1/1 000, Selten (≥ 1/10 000, Sehr selten Daten nicht klasse (≥ 1/10) < 1/10) < 1/100) < 1/1 000) (< 1/10 000) abschätzbar) Erkrankungen Übelkeit Diarrhö, des Gastroin- Erbrechen testinaltrakts Erkrankungen Ausschlag Hyperhidrosis der Haut und des Unterhaut- gewebes Skelettmuskula- Myalgie Arthralgie, tur-, Bindege- muskuläre webs- und Schwäche, Knochenerkran- Rücken- kungen schmerzen, Schmerzen in einer

Extremität

Allgemeine Schmerzen Fieber, Unwohlsein,

Erkrankungen an der Erythem Asthenie und Beschwer- Injektions- an der den am Verabrei- stelle, Injektions- chungsort Ermüdung stelle,

Schwel- lung an

der Injektions-

stelle, Schüttel-

frost a Überempfindlichkeit bezieht sich auf allergische Reaktionen der Haut und des Unterhautgewebes.

b Fälle erhalten aus einer laufenden Open-Label-Studie in Südafrika.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen und die Chargenbezeichnung anzugeben, falls verfügbar.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. In Studien der Phasen I/II, in denen eine höhere

Dosis (bis zum 2-fachen) angewendet wurde, blieb JCOVDEN gut verträglich, jedoch berichteten geimpfte Personen über eine erhöhte Reaktogenität (vermehrte Schmerzen an der Impfstelle, Ermüdung, Kopfschmerzen, Myalgie, Übelkeit und Fieber).

Im Falle einer Überdosierung werden die Überwachung der Vitalfunktionen und eine mögliche symptomatische Behandlung empfohlen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: COVID-19, viraler Vektor, nicht replizierend, ATC-Code: J07BN02

JCOVDEN ist ein monovalenter Impfstoff, bestehend aus einem rekombinanten, replikationsinkompetenten humanen Adenovirus Typ 26-basierten Vektor, der für ein SARS-CoV-2 Spike(S)-Glykoprotein in voller Länge in einer stabilisierten Konformation kodiert. Nach der Anwendung wird das S-Glykoprotein von SARS-CoV-2 transient exprimiert. Es stimuliert sowohl neutralisierende und andere funktionale S-spezifische Antikörper als auch zelluläre Immunantworten, die gegen das S-Antigen gerichtet sind, was zum Schutz gegen COVID-19 beitragen kann.

Wirksamkeit einer Grundimmunisierung mit einer Einzeldosis

Eine Primäranalyse (Stichtag 22. Januar 2021) einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (COV3001) wurde in den USA, Südafrika und lateinamerikanischen Ländern durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität einer Grundimmunisierung mit einer Einzeldosis von JCOVDEN zur Prävention von COVID-19 bei Erwachsenen ab 18 Jahren zu beurteilen. Die Studie schloss Personen mit abnormaler Funktion des Immunsystems aufgrund eines klinischen Zustands, Personen, die innerhalb der letzten 6 Monate immunsupressive Therapien erhalten haben, sowie schwangere Frauen aus. Teilnehmer mit stabiler HIV-Infektion unter Behandlung wurden nicht ausgeschlossen. Zugelassene Impfstoffe, ausgenommen Lebendimpfstoffe, konnten mehr als 14 Tage vor oder mehr als 14 Tage nach der Impfung in der Studie verabreicht werden. Zugelassene abgeschwächte Lebendimpfstoffe durften mehr als 28 Tage vor oder mehr als 28 Tage nach der Impfung in der Studie verabreicht werden.

Insgesamt 44 325 Personen wurden parallel im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten eine intramuskuläre Injektion von JCOVDEN oder ein Placebo. Insgesamt erhielten 21 895 Erwachsene JCOVDEN und 21 888 Erwachsene erhielten ein Placebo. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Teilnehmer nach der Impfung betrug etwa 2 Monate.

Die Population von 39 321 Personen für die primäre Wirksamkeitsanalyse umfasste 38 059 SARS-CoV-2-seronegative Personen zu Beginn der Studie und 1 262 Personen mit einem unbekannten Serostatus.

Die demografischen und Baseline-Charakteristika waren ähnlich bei den Personen, die JCOVDEN erhielten, und denen, die ein Placebo erhielten. In der Population der primären Wirksamkeitsanalyse betrug das Durchschnittsalter der Personen, die JCOVDEN erhielten, 52,0 Jahre (Bereich: 18 bis 100 Jahre); 79,7 %(N = 15 646) der Personen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt [davon 20,3 %(N = 3 984) 65 Jahre oder älter und 3,8 %(N = 755) 75 Jahre oder älter]; 44,3 % der Personen waren weiblich; 46,8 % kamen aus Nordamerika (Vereinigte Staaten), 40,6 % aus Lateinamerika und 12,6 % aus dem südlichen Afrika (Südafrika). Insgesamt 7 830 (39,9 %) Personen hatten zu Beginn der Studie mindestens eine vorbestehende Komorbidität, die mit einem erhöhten Risiko für eine Progression zu einer schweren COVID-19-Erkrankung assoziiert war. Zu den Komorbiditäten gehörten: Adipositas, definiert als BMI ≥30 kg/m2 (27,5 %), Bluthochdruck (10,3 %), Typ-2-Diabetes (7,2 %), stabile/gut kontrollierte HIV-Infektion (2,5 %), schwere Herzerkrankungen (2,4 %) und Asthma (1,3 %). Andere Komorbiditäten waren bei ≤ 1 % der Personen vorhanden.

COVID-19-Fälle wurden von einem Zentrallabor auf Grundlage eines positiven Nachweises viraler

SARS-CoV-2 RNA mit einem auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierenden Test bestätigt. Die

Wirksamkeit des Impfstoffs insgesamt und nach wichtigen Altersgruppen stratifiziert ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Analyse der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen COVID-19b-Erkrankung bei SARS-

CoV-2 seronegativen Erwachsenen - Population für die primäre

Wirksamkeitsanalyse nach einer Einmaldosis

JCOVDEN Placebo

N = 19 630 N = 19 691 Impfstoff-

COVID-19- Personenjahre COVID-19- Personenjahre wirksamkeit

Fälle Fälle (%)

Untergruppe (n) (n) (95%-KI)c

Ab 14 Tagen nach Impfung

Alle Teilnehmera 116 3 116,6 348 3 096,1 66,9

(59,0; 73,4) 18 bis 64 Jahre 107 2 530,3 297 2 511,2 64,2 (55,3; 71,6) 65 Jahre und älter 9 586,3 51 584,9 82,4 (63,9; 92,4) 75 Jahre und älter 0 107,4 8 99,2 100 (45,9; 100,0) Ab 28 Tagen nach Impfung

Alle Teilnehmera 66 3 102,0 193 3 070,7 66,1

(55,0; 74,8) 18 bis 64 Jahre 60 2 518,7 170 2 490,1 65,1 (52,9; 74,5) 65 Jahre und älter 6 583,3 23 580,5 74,0 (34,4; 91,4) 75 Jahre und älter 0 106,4 3 98,1 -- a Co-primärer Endpunkt wie im Protokoll definiert.

b Eine symptomatische COVID-19-Erkrankung erfordert ein positives RT-PCR-Ergebnis und mindestens

1 respiratorisches Anzeichen oder Symptom oder 2 andere systemische Anzeichen oder Symptome, wie im Protokoll definiert.

c Die Konfidenzintervalle für 'Alle Probanden' wurden adjustiert, um eine Typ-I-Fehlerkontrolle für Mehrfachtests zu berücksichtigen. Konfidenzintervalle für Altersgruppen wurden nicht bereinigt.

Die Impfstoffwirksamkeit gegen schwere COVID-19-Erkrankung ist in der folgenden Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Analysen der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere COVID-19a-Erkrankung in SARS-CoV-2 seronegativen Erwachsenen - Population für die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer Einmaldosis Placebo

JCOVDEN N = 19 630 N = 19 691 Impfstoff-

COVID-19- COVID-19- wirksamkeit

Fälle Fälle (%)

Untergruppe (n) Personenjahre (n) Personenjahre (95%-KI)b

Ab 14 Tagen nach Impfung 76,7

Schwer 14 3 125,1 60 3 122,0 (54,6; 89,1)

Ab 28 Tagen nach Impfung 85,4

Schwer 5 3 106,2 34 3 082,6 (54,2; 96,9)

a Die endgültige Bestimmung der schweren COVID-19-Fälle erfolgte durch ein unabhängiges Beurteilungskomitee, das auch den Schweregrad der Erkrankung entsprechend der Definition gemäß FDA-Richtlinie zuordnete.

b Die Konfidenzintervalle wurden bereinigt, um eine Typ-I-Fehlerkontrolle für Mehrfachtests zu implementieren.

Von den 14 schweren Fällen in der JCOVDEN-Gruppe bzw. den 60 schweren Fällen in der

Placebogruppe, die mindestens 14 Tage nach der Impfung auftraten, wurden 2 bzw. 6 hospitalisiert.

Drei Personen starben (alle in der Placebogruppe). Die Mehrheit der verbleibenden schweren Fälle

erfüllten nur das Sauerstoffsättigungskriterium (SpO2) für eine schwere Erkrankung (≤ 93 % auf Raumluft).

Aktualisierte Analysen

Die aktualisierten Wirksamkeitsanalysen am Ende der Doppelblindphase (Stichtag 09. Juli 2021) wurden mit weiteren bestätigten COVID-19-Fällen durchgeführt, die während der verblindeten, placebokontrollierten Nachbeobachtung aufgetreten waren, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Monaten nach einer Einzeldosis von JCOVDEN.

Tabelle 4: Analyse der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen symptomatischea und schwereb COVID-19-

Erkrankung - 14 Tage und 28 Tage nach einer Einmaldosis

Impfstoff-

JCOVDEN Placebo wirksamkeit

(%) Endpunktc N = 19 577d N = 19 608d (95 % KI)

COVID- COVID- 19-Fälle Personenjahre 19-Fälle Personenjahre

(n) (n) 14 Tage nach der Impfung Symptomatische 56,3

COVID-19- 484 6 685,6 1 067 6 440,2

(51,3; 60,9) Erkrankung

55,3 18 bis 64 Jahre 438 5 572,0 944 5 363,6 (49,9; 60,2) 63,8 65 Jahre und älter 46 1 113,6 123 1 076,6 (48,9; 74,8) 48,3 75 Jahre und älter 9 198,2 15 170,9 (-26,1; 80,1) Schwere COVID-19- 73,3

56 6 774,6 205 6 625,2 Erkrankung (63,9; 80,5)

74,3 18 bis 64 Jahre 46 5 653,8 175 5 531,4 (64,2; 81,8) 67,5 65 Jahre und älter 10 1 120,8 30 1 093,8 (31,6; 85,8) 71,2 75 Jahre und älter 2 199,4 6 172,4 (-61,2; 97,2) 28 Tage nach der Impfung Symptomatische 52,9

COVID-19- 433 6 658,4 883 6 400,4

(47,1; 58,1) Erkrankung

52,2 18 bis 64 Jahre 393 5 549,9 790 5 330,5 (46,0; 57,8) 58,5 65 Jahre und älter 40 1 108,5 93 1 069,9 (39,3; 72,1) 22,3 75 Jahre und älter 9 196,0 10 169,3 (-112,8; 72,1) Schwere COVID-19- 74,6

46 6 733,8 176 6 542,1 Erkrankung (64,7; 82,1)

75,4 18 bis 64 Jahre 38 5 619,2 150 5 460,5 (64,7; 83,2) 70,1 65 Jahre und älter 8 1 114,6 26 1 081,6 (32,1; 88,3) 65,5 75 Jahre und älter 2 197,2 5 170,1 (-110,7; 96,7) a Eine symptomatische COVID-19-Erkrankung erfordert ein positives RT-PCR-Ergebnis und mindestens 1 respiratorisches Anzeichen oder Symptom oder 2 andere systemische Anzeichen oder Symptome, wie im Protokoll definiert.

b Die endgültige Bestimmung der schweren COVID-19-Fälle erfolgte durch ein unabhängiges Beurteilungskomitee, das auch den Schweregrad der Erkrankung entsprechend der Definition gemäß FDA-Richtlinie zuordnete.

c Co-primärer Endpunkt wie im Protokoll definiert.

d Pro-Protokoll-Wirksamkeitspopulation.

Mehr als 14 Tage nach der Impfung wurden in der JCOVDEN-Gruppe im Vergleich zur

Placebogruppe 18 vs. 74 Fälle mit molekular bestätigter COVID-19-Erkrankung hospitalisiert. Dies entspricht einer Wirksamkeit des Impfstoffs von 76,1 % (adjustiert 95 % KI: 56,9; 87,7). Insgesamt 5 Fälle in der JCOVDEN-Gruppe im Vergleich zu 17 Fällen in der Placebogruppe mussten auf die Intensivstation aufgenommen werden. Davon mussten 4 bzw. 8 Fälle in der JCOVDEN- bzw. Placebogruppe mechanisch beatmet werden.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen asymptomatische Infektionen mindestens 28 Tage nach der

Impfung betrug 28,9 % (95 % KI: 20,0; 36,8) und gegen alle SARS-CoV-2-Infektionen 41,7 % (95 % KI: 36,3; 46,7).

Subgruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunkts zeigten ähnliche Schätzungen im

Punktschätzer für männliche und weibliche Teilnehmer sowie für Teilnehmer mit und ohne medizinische Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für schwere COVID-19-Erkrankung assoziiert sind.

Tabelle 5 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeit des Impfstoffs nach Variantenstamm:

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen symptomatischea und schwereb COVID-19-Erkrankung je Variantenstamm nach einer Einmaldosis Schweregrad

Symptomatische

COVID-19- Schwere COVID-19-

Erkrankung Erkrankung

Wirksamkeit des Wirksamkeit des

Impfstoffs (%) Impfstoffs (%)

Variante Beginn (95 % KI) (95 % KI)

Mindestens 14 Tage nach der 71,5 % 89,7 %

Impfung (57,3; 81,4) (57,3; 98,8)

Mindestens 28 Tage nach der 58,2 % 93,1 %

Referenz Impfung (35,0; 73,7) (54,4; 99,8)

Mindestens 14 Tage nach der 70,1 % 51,1 %

Impfung (35,1; 87,6) (-241,2; 95,6)

Mindestens 28 Tage nach der 70,2 % 51,4 %

Alpha (B.1.1.7) Impfung (35,3; 87,6) (-239,0; 95,6)

Mindestens 14 Tage nach der 38,1 % 70,2 %

Impfung (4,2; 60,4) (28,4; 89,2)

Mindestens 28 Tage nach der 51,9 % 78,4 %

Beta (B.1.351) Impfung (19,1; 72,2) (34,5; 94,7)

Mindestens 14 Tage nach der 36,4 % 63,3 %

Impfung (13,9; 53,2) (18,3; 85,0)

Mindestens 28 Tage nach der 36,5 % 63,6 %

Gamma (P.1) Impfung (14,1; 53,3) (18,8; 85,1)

Mindestens 14 Tage nach der 64,8 % 91,1 %

Impfung (47,3; 77,0) (38,8; 99,8)

Mindestens 28 Tage nach der 64,1 % 87,9 %

Zeta (P.2) Impfung (42,5; 78,3) (9,4; 99,7)

Mindestens 14 Tage nach der 35,8 % 79,4 %

Mu (B.1.621) Impfung (1,5; 58,6) (38,1; 94,9)

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen symptomatischea und schwereb COVID-19-Erkrankung je Variantenstamm nach einer Einmaldosis Schweregrad

Symptomatische

COVID-19- Schwere COVID-19-

Erkrankung Erkrankung

Wirksamkeit des Wirksamkeit des

Impfstoffs (%) Impfstoffs (%)

Variante Beginn (95 % KI) (95 % KI)

Mindestens 28 Tage nach der 35,9 % 79,5 %

Impfung (1,7; 58,7) (38,5; 94,9)

Mindestens 14 Tage nach der 10,0 % 67,4 %

Impfung (-39,5; 42,0) (-30,6; 94,3)

Mindestens 28 Tage nach der 10,1 % 67,6 %

Lambda (C.37) Impfung (-39,2; 42,1) (-29,8; 94,4)

Mindestens 14 Tage nach der -6,0 % NE*

Delta Impfung (-178,3; 59,2) NE* (B.1.617.2/AY. Mindestens 28 Tage nach der -5,7 % NE* 1/AY.2) Impfung (-177,7; 59,2) NE*

Mindestens 14 Tage nach der 73,2 % 81,4 %

Impfung (65,4; 79,4) (59,8; 92,5)

Mindestens 28 Tage nach der 69,0 % 75,7 %

Andere Impfung (59,1; 76,8) (46,2; 90,3)

a Eine symptomatische COVID-19-Erkrankung erfordert ein positives RT-PCR-Ergebnis und mindestens 1

respiratorisches Anzeichen oder Symptom oder 2 andere systemische Anzeichen oder Symptome, wie im Protokoll definiert.

b Die endgültige Bestimmung der schweren COVID-19-Fälle erfolgte durch ein unabhängiges Beurteilungskomitee, das auch den Schweregrad der Erkrankung entsprechend der Definition gemäß FDA-Richtlinie zuordnete.

* Wenn weniger als 6 Fälle für einen Endpunkt beobachtet werden, wird die Wirksamkeit des Impfstoffs nicht angegeben. NE = nicht schätzbar(not estimable).

Wirksamkeit von zwei Dosen JCOVDEN, die im Abstand von 2 Monaten verabreicht wurden

Eine finale Analyse (Stichtag 25. Juni 2021) einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (COV3009) wurde in Nord- und Lateinamerika, Afrika, Europa und Asien durchgeführt, um die Wirksamkeit, Sicherheit und Immunogenität von zwei Dosen JCOVDEN zu bewerten, die im Abstand von 56 Tagen verabreicht wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Personen mit abnormaler Funktion des Immunsystems aufgrund eines klinischen Zustands, Personen, die innerhalb der letzten 6 Monate immunsupressive Therapien erhalten haben, sowie schwangere Frauen. Teilnehmer mit einer stabilen HIV-Infektion unter Behandlung wurden nicht ausgeschlossen. Zugelassene Impfstoffe, ausgenommen Lebendimpfstoffe, durften mehr als 14 Tage vor oder mehr als 14 Tage nach der Impfung im Rahmen der Studie verabreicht werden. Zugelassene abgeschwächte Lebendimpfstoffe durften mehr als 28 Tage vor oder mehr als 28 Tage nach der Impfung im Rahmen der Studie verabreicht werden.

Insgesamt wurden 31 300 Personen in der Doppelblindphase der Studie randomisiert. Insgesamt wurden 14 492 (46,3 %) Personen in die Wirksamkeitspopulation nach Protokoll aufgenommen (7 484 Personen erhielten JCOVDEN und 7 008 Personen ein Placebo). Die Teilnehmer wurden im Median 36 Tage (Bereich: 0-172 Tage) nach der Impfung beobachtet.

Die demografischen und die Baseline-Charakteristika waren ähnlich bei den Personen, die mindestens zwei Dosen JCOVDEN und denjenigen, die ein Placebo erhielten. In der Population der primären Wirksamkeitsanalyse lag das mediane Alter der Personen, die zwei Dosen JCOVDEN erhalten hatten, bei 50,0 Jahren (Bereich: 18 bis 99 Jahre); 87,0 % (N=6 512) der Personen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt [mit 13,0 % (N=972) waren 65 Jahre oder älter und 1,9 % (N=144) 75 Jahre oder älter]; 45,4 % der Teilnehmer waren weiblich; 37,5 % stammten aus Nordamerika (Vereinigte Staaten), 51,0 % aus Europa (einschließlich Großbritannien), 5,4 % aus Südafrika, 1,9 % von den Philippinen und 4,2 % aus Lateinamerika. Insgesamt 2 747 (36,7 %) Personen wiesen bei Studienbeginn mindestens eine vorbestehende Komorbidität auf, die mit einem erhöhten Risiko einer Progression zu einer schweren COVID-19-Erkrankung verbunden war. Zu den Komorbiditäten gehörten: Adipositas, definiert als BMI ≥ 30 kg/m2 (24,6 %), Bluthochdruck (8,9 %), Schlafapnoe (6,7 %), Typ-2-Diabetes (5,2 %), schwere Herzerkrankungen (3,6 %), Asthma (1,7 %) und eine stabile/gut kontrollierte HIV-Infektion (1,3 %). Andere Komorbiditäten waren bei ≤ 1 % der Personen vorhanden.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen symptomatische und schwere COVID-19-Erkrankung ist in

Tabelle 6 dargestellt:

Tabelle 6: Analyse der Wirksamkeit des Impfstoffs gegen symptomatischea und schwereb

COVID-19-Erkrankung - 14 Tage nach der Auffrischungsimpfung (zweite Dosis)

JCOVDEN Placebo

N=7 484c N=7 008c

Impfstoff-

COVID-19- Personen- COVID-19- Personen- wirksamkeit

Endpunkt Fälle(n) jahre Fälle(n) jahre (%) (95 % KI)d

Symptomatische 75,2

COVID-19-Erkrankung 14 1 730,0 52 1 595,0 (54,6; 87,3)

Schwere 100

COVID-19-Erkrankung 0 1 730,7 8e 1 598,9 (32,6; 100,0)

a Eine symptomatische COVID-19-Erkrankung erfordert ein positives RT-PCR-Ergebnis und mindestens

1 respiratorisches Anzeichen oder Symptom oder 2 andere systemische Anzeichen oder Symptome, wie im Protokoll definiert.

b Die endgültige Bestimmung der schweren COVID-19-Fälle erfolgte durch ein unabhängiges Beurteilungskomitee, das auch den Schweregrad der Erkrankung entsprechend der Definition gemäß FDA-Richtlinie zuordnete.

c Per-Protokoll-Wirksamkeitspopulation.

d Die Konfidenzintervalle wurden bereinigt, um eine Typ-I-Fehlerkontrolle für Mehrfachtests zu implementieren.

e Von den 8 Teilnehmern mit schwerer Erkrankung wurde 1 auf eine Intensivstation eingewiesen.

Finale Analyseergebnisse von Varianten, für die genügend Fälle für aussagekräftige Interpretationen vorliegen (Alpha [B.1.1.7] und Mu [B.1.621]), zeigen, dass nach der Einmaldosis von JCOVDEN die Wirksamkeit 14 Tage nach der ersten Impfung (Tag 15-Tag 56) für diese beiden Varianten 73,2 % [95 % KI: 48,4; 87,1] bzw. 38,6 % [95 % KI: -43,9; 75,1] betrug. Nach der zweiten Dosis (≥ 71 Tage) betrug die Wirksamkeit gegen Alpha 83,7 % [95 % KI: 43,8; 97,0] und gegen Mu 53,9 % [95 % KI: - 48,0; 87,6]. Es gab nur 7 Delta-Fälle (4 bzw. 3 Delta-Fälle in der JCOVDEN-Gruppe und der Placebo- Gruppe). In der Nachbeobachtungszeit 14 Tage nach der Auffrischungsimpfung (≥ 71 Tage) gab es keine Fälle mit dem Referenzstamm, weder in der JCOVDEN-Gruppe- noch in der Placebogruppe.

Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen asymptomatische Infektionen mindestens 14 Tage nach der zweiten Impfung lag bei 34,2 % (95 % KI: -6,4; 59,8).

Immunogenität einer Auffrischungsimpfung (zweite Dosis) nach der Grundimmunisierung mit

JCOVDEN

Es sollte beachtet werden, dass es kein etabliertes Immunkorrelat für den Schutz gibt. In einer

Phase-II-Studie (COV2001) erhielten Personen im Alter von 18 bis 55 Jahren und 65 Jahren und älter eine Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN etwa zwei Monate nach der Grundimmunisierung. Die Immunogenität wurde durch die Messung neutralisierender Antikörper gegen den SARS-CoV-2- Stamm Victoria/1/2020 mit Hilfe eines geeigneten Wildtyp-Virus-Neutralisierungstest (wild-type virus neutralisation assay (wtVNA)) bewertet. Es liegen Immunogenitätsdaten von 39 Personen vor, von denen 15 Personen 65 Jahre und älter waren, und die in Tabelle 7 zusammengefasst sind.

Tabelle 7: SARS-CoV-2 Neutralisation Wildtyp VNA-VICTORIA/1/2020* (IC50), Studie COV2001

Gruppe 1, per Protokoll Immunogenität-Set**

28 Tage nach 14 Tage nach 28 Tage nach der Vor der der der Grundimmu- Auffrischungs- Auffrischungs- Auffrischungs-

Baseline nisierung impfung impfung impfung (Tag 1) (Tag 29) (Tag 57) (Tag 71) (Tag 85)

N 38 39 39 39 38

Geometrisches <LLOQ

Mittel des Titers (<LLOQ, 260 (196; 346) 212 (142; 314) 514 (357; 740) 424 (301; 597) (95 % KI) <LLOQ)

Anstieg des

Serokonversions- faktors (95 % KI) 2,3 1,8

n/a n/a n/a von der (1,7; 3,0) (1,4; 2,4) Auffrischungs- impfung

LLOQ = untere Quantifikationsgrenze (lower limit of quantification) * Victoria/1/2020 wird als Referenzstamm betrachtet ** PPI-Gruppe (per-protocol immunogenicity population): Die Immunogenitätspopulation per Protokoll umfasst alle randomisierten und geimpften Personen, für die Immunogenitätsdaten verfügbar sind, mit Ausnahme von Personen mit größeren Protokollabweichungen, von denen erwartet wird, dass sie die Immunogenitätsergebnisse beeinflussen. Darüber hinaus werden Proben, die nach versäumten Impfungen oder bei Personen mit natürlicher SARS-CoV-2- Infektion nach dem Screening (falls zutreffend) gewonnen wurden, von der Analyse ausgeschlossen.

In den Studien COV1001, COV1002 und COV2001 wurden bei einer begrenzten Anzahl von

Studienteilnehmern nach einer Auffrischungsimpfung, die nach 2, 3 und 6 Monaten verabreicht wurde, ebenfalls Erhöhungen der neutralisierenden (wtVNA) und S-bindenden Antikörper (enzymgekoppelter Immunadsorptionstest) gegen den Referenzstamm SARS-CoV-2 im Vergleich zu den Werten vor einer Auffrischungsimpfung beobachtet. Insgesamt lag der Anstieg des geometrischen Mittels des Titers (Geometric Mean Titers, GMT) vor einer Auffrischungsimpfung bis einen Monat nach einer Auffrischungsimpfung zwischen dem 1,5- und 4,4-fachen für neutralisierende Antikörper und dem 2,5- bis 5,8-fachen für bindende Antikörper. Ein 2-facher Rückgang der Antikörperspiegel wurde 4 Monate nach der 2-monatigen Auffrischungsimpfung verglichen mit 1 Monat nach der 2-monatigen Auffrischungsimpfung beobachtet. Die Antikörperspiegel waren immer noch höher als die Antikörperspiegel nach einer Einzeldosis zu einem ähnlichen Zeitpunkt. Diese Daten sprechen für die Verabreichung einer Auffrischungsimpfung, wenn diese in einem Abstand von 2 Monaten oder länger nach der Grundimmunisierung gegeben wird.

Immunogenität einer Auffrischungsimpfung nach einer Grundimmunisierung mit einem mRNA-COVID-19 Impfstoff

Die COV-BOOST-Studie ist eine multizentrische, randomisierte, Prüfer initiierte Phase-2-Studie (NCT73765130), die im Vereinigten Königreich durchgeführt wird, um eine Auffrischungsimpfung gegen COVID-19 zu untersuchen. Die Teilnehmer waren Erwachsene im Alter von 30 Jahren oder älter. Eine Kohorte von Teilnehmern erhielt zwei Dosen Comirnaty (N = 89), gefolgt von einer Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN. Das mediane Interval (IQR) zwischen der zweiten und der Auffrischungsdosis betrug 106 (91-144) Tage. JCOVDEN verstärkte die bindenden (N = 88), die pseudovirusneutralisierenden (N = 77) und die wildtypneutralisierenden (N = 21) Antikörperreaktionen gegen den Referenzstamm, wie am Tag 28 beobachtet. Am Tag 84 nach der Auffrischungsimpfung waren die GMT-Werte immer noch höher als die Werte vor der Auffrischungsimpfung. Darüber hinaus verstärkte JCOVDEN die pseudovirusneutralisierenden Antikörperreaktionen gegen die Delta-Variante, die am Tag 28 gemessen wurden (N = 89).

DMID 21-0012, eine unabhängige offene klinische Phase-I/II-Studie (NCT04889209), die in den

Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, untersuchte eine heterologe Auffrischungsimpfung mit

JCOVDEN. Aufgrund der begrenzten Stichprobengröße sind die beobachteten Unterschiede nur beschreibend. Eine Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN wurde Erwachsenen verabreicht, die mindestens 12 Wochen (mittleres Intervall [Bereich] von 20 [13-26] bzw. 21 [12-41] Wochen für Spikevax und Comirnaty) vor der Aufnahme in die Studie eine Grundimmunisierung mit einem Zwei- Dosen-Regime Spikevax oder einem Zwei-Dosen-Regime Comirnaty erhalten hatten und die keine

SARS-CoV-2-Infektion in der Vorgeschichte aufwiesen. JCOVDEN verstärkte die bindenden und die pseudovirusneutralisierenden Antikörperreaktionen gegen den Referenzstamm und die Delta-Variante bei Personen, die mit einem 2-Dosis-Schema von Spikevax (N = 49) oder einem 2-Dosis-Schema von Comirnaty (N = 50) grundimmunisiert wurden, wie am Tag 15 nach der Auffrischungsimpfung beobachtet wurde. JCOVDEN verstärkte die pseudovirusneutralisierenden Antikörperreaktionen gegen die Omicron BA.1-Variante bei Personen, die mit der Comirnaty 2-Dosis-Serie (N = 50) grundimmunisiert wurden, wie am Tag 29 beobachtet wurde.

Immunogenität einer Auffrischungsimpfung nach der Grundimmunisierung mit einem adenoviralen

COVID-19-Vektorimpfstoff

In der COV-BOOST-Studie (siehe Studiendesign oben) wurde auch eine Auffrischungsimpfung mit

JCOVDEN bei Teilnehmern untersucht, die bereits zwei Dosen Vaxzevria erhalten hatten (N = 101).

Der mediane Abstand (IQR) zwischen der zweiten und der Auffrischungsdosis betrug 77 (72-83)

Tage. JCOVDEN verstärkte die bindenden (N = 94), pseudovirusneutralisierenden (N = 94) und wildtypneutralisierenden Antikörperreaktionen (N = 21) gegen den Referenzstamm. Am Tag 84 nach der Auffrischungsimpfung waren die GMT-Werte immer noch höher als die Werte vor der Auffrischungsimpfung. Darüber hinaus verstärkte JCOVDEN die pseudovirusneutralisierenden Antikörperreaktionen gegen die Delta-Variante, die an Tag 28 (N = 90) gemessen wurden.

Deskriptive Daten aus der COV-BOOST-Studie und der DMID 21-0012-Studie deuten darauf hin, dass eine Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN nach einer Grundimmunisierung mit einem adenoviralen Vektorimpfstoff geringere Antikörperreaktionen hervorruft als die heterologe Auffrischung mit einem zugelassenen mRNA-Impfstoff nach einer Grundimmunisierung mit einem adenoviralen Vektorimpfstoff. Die Studien deuten auch darauf hin, dass nach einer Grundimmunisierung mit einem mRNA-Impfstoff die neutralisierenden Antikörpertiter, die 1 Monat nach der Auffrischungsimpfung mit JCOVDEN erreicht werden, mit denen nach einer homologen Auffrischungsimpfung mit einem mRNA-Impfstoff vergleichbar sind.

JCOVDEN wurde bei Personen im Alter von 18 Jahren und älter untersucht. Die Wirksamkeit von

JCOVDEN war zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Personen (18-64 Jahre) konsistent.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse von Studien mit

JCOVDEN in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe vorzulegen, zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern).

Nicht zutreffend.

Präklinische Daten ergeben keine besonderen Risiken für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Toxizität (bei wiederholter Gabe), zur lokalen Verträglichkeit sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.

JCOVDEN wurde nicht auf sein genotoxisches oder kanzerogenes Potenzial hin untersucht. Es ist nicht zu erwarten, dass die Bestandteile des Impfstoffs ein genotoxisches oder kanzerogenes Potenzial haben.

Die weibliche Reproduktionstoxizität und Fertilität wurden in einer kombinierten Studie zur embryofetalen und prä- und postnatalen Entwicklung am Kaninchen untersucht. In dieser Studie wurde bei weiblichen Kaninchen 7 Tage vor der Paarung eine erste Impfung mit JCOVDEN intramuskulär verabreicht, in einer Dosis, die dem 2-fachen der empfohlenen Humandosis entspricht, gefolgt von zwei Impfungen in der gleichen Dosis während der Trächtigkeit (d.h. an den Trächtigkeitstagen 6 und 20). Es gab keine impfstoffbedingten Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Trächtigkeit oder die Entwicklung von Embryo und Fötus oder der Nachkommen. Sowohl die weiblichen Elterntiere als auch deren Feten und Nachkommen wiesen SARS-CoV-2 S-Protein-spezifische Antikörpertiter auf, was darauf hinweist, dass maternale Antikörper während der Trächtigkeit auf die Feten übertragen wurden. Es liegen keine Daten dazu vor, ob JCOVDEN in die Milch übergeht.

Eine konventionelle Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe von JCOVDEN in Kaninchen zeigte darüber hinaus keine Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane, die die männliche Fertilität beeinträchtigen würden.

2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) Citronensäure-Monohydrat

Salzsäure

Polysorbat 80

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Trinatriumcitrat-Dihydrat

Wasser für Injektionszwecke

2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HPBCD) Citronensäure-Monohydrat

Salzsäure

Polysorbat 80

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

2 Jahre bei Lagerung im Gefrierschrank bei -25 °C bis -15 °C.

Nach der Entnahme aus dem Gefrierschrank kann der ungeöffnete Impfstoff im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C, vor Licht geschützt, für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 11 Monaten gelagert werden, wobei das aufgedruckte Verfalldatum (EXP) nicht überschritten werden darf.

Nach dem Auftauen nicht erneut einfrieren.

Für besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung, siehe Abschnitt 6.4.

Die chemische und physikalische Haltbarkeit des Impfstoffs, auch beim Transport, wurde für 6 Stunden bei 2 °C bis 25 ºC nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Impfstoff nach dem ersten Öffnen der Mehrdosendurchstechflasche sofort angewendet werden; das Produkt kann jedoch nach dem ersten Anbruch der Mehrdosendurchstechflasche für maximal 6 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) gelagert werden. Über diese Zeiträume hinaus liegt die Gebrauchslagerung in der Verantwortung des Anwenders.

Tiefgekühlt lagern und transportieren (bei -25 °C bis -15 °C). Das Verfalldatum für die Lagerung bei -25 °C bis -15 °C ist auf der Mehrdosendurchstechflasche und dem Umkarton hinter 'EXP“/'verwendbar bis“ aufgedruckt.

Bei Lagerung im gefrorenen Zustand bei -25 °C bis -15 °C kann der Impfstoff entweder bei 2 °C bis 8 °C oder bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) aufgetaut werden:

- Bei 2 °C bis 8 °C: eine Packung mit 10 oder 20 Mehrdosendurchstechflaschen benötigt ca. 13 Stunden und eine einzelne Mehrdosendurchstechflasche ca. 2 Stunden zum Auftauen.

- Bei Raumtemperatur (maximal 25 °C): eine Packung mit 10 oder 20 Mehrdosendurchstechflaschen benötigt ca. 4 Stunden und eine einzelne Mehrdosendurchstechflasche ca. 1 Stunde zum Auftauen.

Der Impfstoff kann auch im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 11 Monaten gelagert oder transportiert werden, wobei das aufgedruckte Verfalldatum (EXP) nicht überschritten werden darf. Nach der Änderung der Lagerungsbedingungen des Präparats auf 2 °C bis 8 °C muss das aktualisierte Verfalldatum auf dem Umkarton notiert werden und der Impfstoff muss bis zum aktualisierten Verfalldatum verbraucht oder verworfen werden. Das ursprüngliche Verfalldatum muss durchgestrichen werden. Der Impfstoff kann auch bei 2 °C bis 8 °C transportiert werden, sofern die entsprechenden Lagerbedingungen (Temperatur, Zeit) eingehalten werden.

Nach dem Auftauen nicht erneut einfrieren.

Die Mehrdosendurchstechflasche ist in der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor

Licht zu schützen.

Eine ungeöffnete Mehrdosendurchstechflasche von JCOVDEN ist bei 9 °C bis 25 °C für insgesamt 12 Stunden stabil. Dies stellt keine empfohlene Lager- oder Transportbedingung dar, kann aber als Entscheidungshilfe für die Anwendung im Falle von vorübergehenden Temperaturschwankungen während der 11-monatigen Lagerung bei 2 °C bis 8 °C dienen.

Lagerbedingungen nach dem ersten Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

2,5 ml Suspension in einer Mehrdosendurchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Gummistopfen (Chlorbutyl mit fluorpolymerbeschichteter Oberfläche), einem Aluminiumbördelverschluss und einer blauen Kunststoffkappe. Eine Mehrdosendurchstechflasche enthält 5 Dosen zu je 0,5 ml.

Packungsgrößen mit 10 oder 20 Mehrdosendurchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Hinweise zur Handhabung und Anwendung

Das medizinische Fachpersonal soll mit diesem Impfstoff unter Anwendung aseptischer Techniken umgehen, um die Sterilität jeder Dosis sicherzustellen. Der Impfstoff ist nach dem Auftauen sofort gebrauchsfertig. - Der Impfstoff kann gefroren bei -25 °C bis -15 °C oder aufgetaut bei 2 °C bis 8 °C geliefert werden. - Nach dem Auftauen nicht erneut einfrieren. - Die Mehrdosendurchstechflasche muss im Originalkarton aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen und ggf. das Verfalldatum für die verschiedenen Lagerbedingungen zu notieren.

a. Lagerung nach Erhalt des Impfstoffs

WENN SIE IHREN IMPFSTOFF GEFROREN BEI -25 °C bis -15 °C ERHALTEN, können Sie den Impfstoff:

- 25 °C bis -15 °C 2 °C bis 8 °C

ODER

Im Gefrierschrank lagern Im Kühlschrank lagern - Der Impfstoff kann gefroren bei -25 °C - Der Impfstoff kann auch bei 2 °C bis 8 °C

bis -15 °C gelagert und transportiert werden. für einen einmaligen Zeitraum von bis zu - Das Verfalldatum für die Lagerung ist auf 11 Monaten gelagert und transportiert der Mehrdosendurchstechflasche und dem werden, wobei das ursprüngliche Umkarton hinter 'verwendbar bis/EXP“ aufgedruckte Verfalldatum (EXP) nicht aufgedruckt (siehe Abschnitt 6.4). überschritten werden darf.

- Nach der Änderung der Lagerungsbedingungen des Produkts auf 2 °C bis 8 °C Kühlschranktemperatur muss das aktualisierte Verfalldatum auf dem

Umkarton notiert werden und der Impfstoff soll bis zum aktualisierten Verfalldatum verbraucht oder verworfen werden. Das ursprüngliche Verfalldatum muss durchgestrichen werden (siehe Abschnitt 6.4).

WENN SIE IHREN IMPFSTOFF AUFGETAUT BEI 2 °C bis 8 °C ERHALTEN, müssen Sie den Impfstoff im Kühlschrank lagern:

2 °C bis 8 °C

Nicht erneut einfrieren, wenn das Produkt bereits aufgetaut bei 2 °C bis 8 °C geliefert wird.

Hinweis: Wenn der Impfstoff gekühlt bei 2 °C bis 8 °C geliefert wird, prüfen Sie bei Erhalt, dass das Verfalldatum vom Lieferanten aktualisiert wurde. Wenn Sie das neue Verfalldatum (EXP) nicht finden können, wenden Sie sich an den lokalen Lieferanten, um das Verfalldatum bei Kühlung zu bestätigen. Notieren Sie das neue Verfalldatum auf dem Umkarton, bevor der Impfstoff im Kühlschrank gelagert wird. Das ursprüngliche Verfalldatum muss durchgestrichen werden (siehe Abschnitt 6.4).

b. Wenn gefroren gelagert, Mehrdosendurchstechflasche(n) vor der Anwendung entweder im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur auftauen

2 °C bis 8 °C Bei maximal 25 °C

ODER 4 Stunden 1 Stunde 13 Stunden auftauen auftauen

auftauen Auftauen im Kühlschrank Auftauen bei Raumtemperatur - Eine Packung mit 10 oder - Eine Packung mit 10 oder

20 Mehrdosendurchstechflaschen benötigt ca. 20 Mehrdosendurchstechflaschen oder die 13 Stunden und eine einzelne einzelnen Mehrdosendurchstechflaschen Mehrdosendurchstechflasche ca. 2 Stunden sollen bei Raumtemperatur (maximal 25 °C) zum Auftauen bei 2 °C bis 8 °C, wenn sie aufgetaut werden, wenn sie gefroren gefroren bei -25 °C bis -15 °C gelagert bei -25 °C bis -15 °C gelagert wurden. wurden. - Das Auftauen einer Packung mit 10 oder

- Wenn der Impfstoff nicht sofort verwendet 20 Mehrdosendurchstechflaschen dauert wird, sollen die Anweisungen im Abschnitt ungefähr 4 Stunden. 'Lagerung im Kühlschrank“ beachtet - Das Auftauen einzelner werden. Mehrdosendurchstechflaschen dauert

- Die Mehrdosendurchstechflasche muss im ungefähr 1 Stunde.

Originalkarton aufbewahrt werden, um den - Der Impfstoff ist für insgesamt 12 Stunden

Inhalt vor Licht zu schützen und ggf. das bei 9 °C bis 25 °C stabil. Dies stellt keine

Verfalldatum für die verschiedenen empfohlene Lager- oder Transportbedingung

Lagerbedingungen zu notieren. dar, kann aber als Entscheidungshilfe für die

Nach dem Auftauen nicht erneut einfrieren Anwendung im Falle von vorübergehenden

Temperaturschwankungen dienen.

- Wenn der Impfstoff nicht sofort verwendet wird, sollen die Anweisungen im Abschnitt 'Lagerung im Kühlschrank“ beachtet werden.

Nach dem Auftauen nicht erneut einfrieren.

c. Mehrdosendurchstechflasche und Impfstoff prüfen

- JCOVDEN ist eine farblose bis leicht gelbe, klare bis stark opaleszierende Suspension (pH-Wert 6,0-6,4).

- Der Impfstoff soll vor der Anwendung visuell auf Feststoffpartikel und Verfärbungen untersucht werden.

- Die Mehrdosendurchstechflasche soll vor der Anwendung visuell auf Risse oder Auffälligkeiten, wie z. B. Anzeichen von Manipulation, untersucht werden.

Sollte einer dieser Punkte zutreffen, darf der Impfstoff nicht angewendet werden

d. Impfstoff vorbereiten und anwenden

SEK

Die 0,5 ml entnehmen 0,5 ml injizieren

Mehrdosendurchstechflasche - Mit einer sterilen Kanüle - Nur als intramuskuläre vorsichtig schwenken und einer sterilen Spritze Injektion in den - Vor der Anwendung einer eine Einzeldosis von 0,5 ml Deltamuskel des Oberarms Impfstoffdosis schwenken aus der anwenden (siehe

Sie die Mehrdosendurchstechflasche Abschnitt 4.2).

Mehrdosendurchstechflasche entnehmen (siehe vorsichtig in aufrechter Abschnitt 4.2).

Position für 10 Sekunden.

Es können maximal - Nicht schütteln. 5 Dosen aus der

Mehrdosendurchstechflasche entnommen werden. Nach der

Entnahme von 5 Dosen den restlichen Impfstoff in der

Durchstechflasche verwerfen.

e. Lagerung nach dem ersten Anbruch

2 °C bis 8 °C Bei maximal 25 °C

Bis zu 6 Stunden Bis zu 3 Stunden aufbewahren aufbewahren

ODER

Datum und Uhrzeit, zu der die - Nach dem ersten Anbruch der - Nach dem ersten Anbruch der

Mehrdosendurchstechflasche Mehrdosendurchstechflasche Mehrdosendurchstechflasche entsorgt werden soll, notieren kann der Impfstoff bis zu kann der Impfstoff für einen - Nach dem ersten Anbruch das 6 Stunden im Kühlschrank bei einmaligen Zeitraum von bis Datum und die Uhrzeit, zu der 2 °C bis 8 °C gelagert werden. zu 3 Stunden bei die - Den Impfstoff verwerfen, Raumtemperatur (maximal

Mehrdosendurchstechflasche wenn er nicht innerhalb dieser 25 °C) gelagert werden (siehe entsorgt werden soll, auf jeder Zeit verbraucht wird. Abschnitt 6.3). Flasche notieren. - Den Impfstoff verwerfen, Vorzugsweise sofort nach wenn er nicht innerhalb dieser

dem ersten Anbruch verbrauchen. Zeit verbraucht wird.

f. Entsorgung

Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial sollen in Übereinstimmung mit den örtlichen

Richtlinien für pharmazeutische Abfälle entsorgt werden. Mögliche Verschüttungen sollten mit

Mitteln desinfiziert werden, die eine virizide Wirkung gegen Adenoviren haben.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

EU/1/20/1525/001

EU/1/20/1525/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 11. März 2021

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03. Januar 2022

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.