ALPROLIX 250UI pulver + lösungsmittel zur herstellung einer injektionslösung merkblatt medikamente

ALPROLIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ALPROLIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ALPROLIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ALPROLIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ALPROLIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ALPROLIX 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 250 I.E. humanen Gerinnungsfaktor IX (rDNA), Eftrenonacogalfa.

ALPROLIX enthält nach der Rekonstitution ca. 250 I.E. (50 I.E./ml) humanen Gerinnungsfaktor IX(rDNA), Eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 500 I.E. humanen Gerinnungsfaktor IX (rDNA), Eftrenonacogalfa.

ALPROLIX enthält nach der Rekonstitution ca. 500 I.E. (100 I.E./ml) humanen Gerinnungsfaktor IX(rDNA), Eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 1000 I.E. humanen Gerinnungsfaktor IX (rDNA), Eftrenonacogalfa.

ALPROLIX enthält nach der Rekonstitution ca. 1000 I.E. (200 I.E./ml) humanen Gerinnungsfaktor IX(rDNA), Eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 2000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 2000 I.E. humanen Gerinnungsfaktor IX (rDNA), Eftrenonacogalfa.

ALPROLIX enthält nach der Rekonstitution ca. 2000 I.E. (400 I.E./ml) humanen Gerinnungsfaktor IX(rDNA), Eftrenonacog alfa.

ALPROLIX 3000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält nominal 3000 I.E. humanen Gerinnungsfaktor IX (rDNA), Eftrenonacogalfa.

ALPROLIX enthält nach der Rekonstitution ca. 3000 I.E. (600 I.E./ml) humanen Gerinnungsfaktor IX(rDNA), Eftrenonacog alfa.

Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests gemäß Europäischem

Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von ALPROLIX beträgt 55-84 I.E./mg Protein.

Eftrenonacog alfa (rekombinanter humaner Gerinnungsfaktor IX, Fc-Fusionsprotein [rFIXFc]) besteht aus867 Aminosäuren. Es ist ein Faktor-Produkt von hoher Reinheit und wird mittels rekombinanter

DNA-Technologie in einer humanen embryonalen Nierenzelllinie (HEK-Zelllinie) ohne Verwendungjeglicher exogener Proteine menschlichen oder tierischen Ursprungs während der Zellkultur, der

Aufreinigung oder endgültigen Formulierung, hergestellt.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung0,3 mmol (6,4 mg) Natrium pro Durchstechflasche.

0,5mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Pulver: lyophilisiertes, weißes bis cremefarbenes Pulver bzw. Kuchen.

Lösungsmittel: klare bis farblose Lösung.

pH: 6,5 bis 7,5

Osmolalität: 255 bis 345 mOsm/kg

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-

Mangel).

ALPROLIX kann bei allen Altersgruppen angewendet werden.

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung der Hämophiliedurchgeführt werden.

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Infusionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlung geeignete

Bestimmungen der Faktor-IX-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor IXkann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und Wiederfindungsraten zeigt. Die

Dosierung auf Basis des Körpergewichts- muss bei unter- oder übergewichtigen Patienten eventuellangepasst werden. Vor allem bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische

Überwachung (Faktor-IX-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich.

Wenn zur Bestimmung der Faktor-IX-Aktivität in den Blutproben der Patienten ein Einstufen-

Gerinnungstest auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) in vitro verwendet wird,können die Ergebnisse für die Faktor-IX-Aktivität im Plasma sowohl von der Art des verwendeten aPTT-

Reagenzes als auch vom verwendeten Referenzstandard erheblich beeinflusst werden. Dies istinsbesondere dann von Bedeutung, wenn das Labor und/oder die im Test verwendeten Reagenziengewechselt werden.

Messungen mit einem Einstufen-Gerinnungstest auf Basis eines Kaolin-haltigen aPTT-Reagenzes liefernwahrscheinlich zu niedrige Aktivitätswerte.

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-

Mangels, Lokalisation und Ausmaß der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der verabreichten Faktor-IX-Einheiten wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben,bezogen auf den derzeitigen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasmawird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normale menschliche Plasmaspiegel) oder in Internationalen

Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Aktivität des rekombinanten Faktor-IX-Fc-Proteins entspricht dem

Faktor-IX-Gehalt von 1 ml humanem Normalplasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis an rekombinantem Faktor-IX-Fc basiert auf dem empirischen

Ergebnis, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im

Plasma um 1 % der normalen Aktivität (I.E./dl) erhöht. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formelberechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) × erwünschter Faktor-IX-Anstieg (%) (I.E./dl) × {reziprokebeobachtete Recovery (I.E./kg pro I.E./dl)}

Die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets nach der individuellenklinischen Wirksamkeit richten. Ist zur Kontrolle der Blutung eine wiederholte Dosierung erforderlich,sollte die verlängerte Halbwertszeit von ALPROLIX berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 5.2). Es istnicht zu erwarten, dass die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Aktivität verzögert ist.

Bei den folgenden Blutungsereignissen sollte die Faktor-IX-Aktivität (in % des Normbereichs oder in

I.E./dl) während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Plasmaspiegel abfallen.

Tabelle 1 kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffenverwendet werden:

Tabelle 1: Richtlinie für die Dosierung von ALPROLIX bei der Behandlung von Blutungsepisoden undchirurgischen Eingriffen

Schweregrad der Blutung/Erforderlicher Faktor- Häufigkeit der Anwendung (Stunden)/

Art des chirurgischen IX-Spiegel (%) Dauer der Behandlung (Tage)

Eingriffs (I.E./dl)

Beginnende Hämarthrosen, 20 - 40 Wiederholung der Injektion alle 48 Stunden,

Muskelblutungen oder bis die Blutung, angezeigt durch Schmerzen,

Blutungen im Mundbereich gestillt oder eine Wundheilung erreicht ist.

Umfangreichere 30 - 60 Wiederholung der Injektion alle 24 bis

Hämarthrosen, 48 Stunden bis zur Beseitigung des

Muskelblutungen oder Schmerzzustandes und der akuten

Hämatome Beeinträchtigung.

Lebensbedrohliche 60 - 100 Wiederholung der Injektion alle 8 bis

Blutungen 24 Stunden, bis der Patient außer Gefahr ist.

Chirurgischer Eingriff

Kleinere Eingriffe 30 - 60 Bei Bedarf Wiederholung der Injektion nacheinschließlich Zahnextraktion 24 Stunden, bis eine Heilung eintritt1.

Größere Eingriffe 80 - 100 Wiederholung der Injektion bei Bedarf alle 8(prä- und postoperativ) bis 24 Stunden bis zur adäquaten

Wundheilung, anschließend

Weiterbehandlung für mind. weitere 7 Tagezur Aufrechterhaltung einer Faktor-IX-

Aktivität von 30 % bis 60 % (I.E./dl).

1 Bei einigen Patienten und unter manchen Umständen kann das Dosierungsintervall auf bis zu 48 Stunden verlängert werden(pharmakokinetische Daten siehe Abschnitt 5.2).

Bei der Langzeitprophylaxe gegen Blutungen sind die empfohlenen Behandlungsregimes zu Beginnentweder:

* 50 I.E./kg einmal wöchentlich, wobei die Dosis an das Ansprechen des Patienten angepasst wird,oder

* 100 I.E./kg einmal alle 10 Tage, wobei das Dosierungsintervall an das Ansprechen des Patientenangepasst wird. Einige Patienten, die mit einem Behandlungsregime mit 10-tägigem Intervall guteingestellt sind, können möglicherweise in einem Intervall von 14 oder mehr Tagen behandeltwerden.

Die höchste zur Prophylaxe empfohlene Dosis ist 100 I.E./kg.

Für Patienten ≥ 65 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Bei Kindern unter 12 Jahren können höhere Dosen oder häufigere Gaben notwendig sein. Die empfohlene

Anfangsdosis ist 50-60 I.E./kg alle 7 Tage. Für Jugendliche ab 12 Jahren gelten die gleichen

Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene. Siehe Abschnitte 5.1 und 5.2.

Die höchste zur Prophylaxe empfohlene Dosis ist 100 I.E./kg.

Intravenöse Anwendung.

Bei Selbstverabreichung oder Verabreichung durch eine Betreuungsperson ist eine entsprechende

Schulung erforderlich.

ALPROLIX wird über mehrere Minuten intravenös injiziert. Die Infusionsrate sollte sich nach dem

Befinden des Patienten richten und 10 ml/min nicht überschreiten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auf ALPROLIX wurden berichtet. Falls Symptome einer

Überempfindlichkeit auftreten, sollten Patienten angewiesen werden, die Anwendung des Arzneimittelssofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollten über frühe Anzeichen von

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im

Brustbereich, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie aufgeklärt werden.

Im Falle eines anaphylaktischen Schocks muss die Behandlung nach den aktuellen medizinischen

Leitlinien zur Schocktherapie erfolgen.

Inhibitoren

Nach wiederholter Behandlung mit humanen Blutgerinnungsfaktor IX-Produkten sollten die Patienten aufdie Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) hin überwacht werden, die unter Verwendunggeeigneter biologischer Testverfahren in Bethesda-Einheiten (B.E.) quantifiziert werden sollten.

In der Literatur wurde über einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Inhibitors undallergischen Reaktionen berichtet. Deshalb sollten Patienten, die eine allergische Reaktion entwickeln, aufdie Anwesenheit eines Inhibitors untersucht werden. Weiterhin sollte bedacht werden, dass Patienten mit

Faktor-IX-Inhibitoren ein erhöhtes Anaphylaxie-Risiko bei fortgesetzter Faktor-IX-Behandlung aufweisenkönnen.

Aufgrund des Risikos allergischer Reaktionen auf Faktor-IX-Produkte sollte die initiale Gabe von

Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, so dassgegebenenfalls eine angemessene Therapie allergischer Reaktionen erfolgen kann.

Thromboembolie

Wegen des möglichen Risikos thromboembolischer Komplikationen sollte bei der Anwendung von

Faktor-IX-Produkten bei Patienten mit Lebererkrankungen, postoperativen Patienten, Neugeborenen oder

Patienten mit Risiko für thrombotische Ereignisse oder einer Verbrauchskoagulopathie (disseminiertenintravaskulären Gerinnung, DIC) eine klinische Überwachung mit geeigneten biologischen Testverfahrenerfolgen, um Frühzeichen einer thrombotischen Komplikation oder einer Verbrauchskoagulopathiefestzustellen. In den genannten Fällen muss der Nutzen einer Behandlung mit ALPROLIX gegen die

Risiken dieser Komplikationen abgewogen werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit

Faktor-IX-Produkten das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von Katheter-assoziierten

Komplikationen einschließlich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosenberücksichtigt werden.

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für

Kinder.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“. Bei einer Behandlung mit mehreren Durchstechflaschen ist der Gesamtnatriumgehalt zuberücksichtigen.

Polysorbat

Dieses Arzneimittel enthält 0,5mg Polysorbat 20 pro Durchstechflasche. Polysorbate können allergische

Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Wechselwirkungen von ALPROLIX mit anderen Arzneimitteln berichtet. Es wurdenkeine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Es wurden keine Reproduktionsstudien am Tier mit ALPROLIX durchgeführt. In einer Studie wurde die

Plazentagängigkeit bei Mäusen untersucht (siehe Abschnitt 5.3). Wegen des seltenen Auftretens von

Hämophilie B bei Frauen gibt es keine Erfahrungen zur Anwendung von Faktor IX während der

Schwangerschaft und Stillzeit. Daher sollte Faktor IX in der Schwangerschaft und Stillzeit nur beieindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor. Fertilitätsstudien am Tier wurden mit ALPROLIX nichtdurchgeführt.

ALPROLIX hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Selten wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (z.B. Angioödem, brennendes undstechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria,

Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im

Brustbereich, Kribbeln, Erbrechen, keuchende Atmung) beobachtetet, die in manchen Fällen zu einerschweren Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen können. In einigen Fällen führten diese Reaktionenzu einer schweren Anaphylaxie und traten in einem engen zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklungvon Faktor-IX-Inhibitoren auf (siehe auch Abschnitt 4.4). Es liegen Berichte über das Auftreten einesnephrotischen Syndroms nach versuchter Immuntoleranzinduktion bei Hämophilie-B-Patienten mit

Faktor-IX-Inhibitoren und allergischen Reaktionen in der Anamnese vor.

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor IX entwickeln.

Bei Auftreten solcher Inhibitoren, manifestiert sich der Zustand in einem unzureichenden klinischen

Ansprechen. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.

Es besteht ein potenzielles Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse nach der

Verabreichung von Faktor-IX-Produkten, wobei das Risiko bei weniger gut gereinigten Produkten höherist. Die Verwendung weniger gut gereinigter Faktor-IX-Produkte wurde mit Fällen von Myokardinfarkt,disseminierter intravaskulärer Gerinnung, Venenthrombose und Lungenembolie in Zusammenhanggebracht. Bei hochgereinigten Faktor-IX-Produkten wurden thromboembolische Komplikationen nurselten beobachtet.

Vorbehandelte Patienten (PTPs): Insgesamt 153 Patienten mit schwerer Hämophilie B wurden inklinischen Phase-III-Studien und einer Erweiterungsstudie beobachtet. Unerwünschte Ereignisse wurdenüber insgesamt 561 Patientenjahre überwacht. Die Anzahl der Expositionstage betrug insgesamt 26.106mit einem Medianwert von 165 (Intervall 1 bis 528) Expositionstagen pro Patient.

Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs): Insgesamt 33 Patienten mit schwerer Hämophilie B wurden in einerklinischen Studie beobachtet. Unerwünschte Ereignisse wurden über insgesamt 57,51 Patientenjahreüberwacht. Die Anzahl der Expositionstage betrug insgesamt 2.233 mit einem Medianwert von 76(Intervall 1 bis 137) Expositionstagen pro Patient.

In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen gemäß der MedDRA-Systemorganklassifikation (SOC und

Preferred Term Level) aufgeführt.

Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konvention bewertet: sehr häufig (≥ 1/10);häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten(< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In der

Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in klinischen Studien gemeldet bzw. im Rahmen der

Anwendungsbeobachtung festgestellt wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen von ALPROLIX

Systemorganklasse gemäß MedDRA Nebenwirkungen Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Blutes und des Faktor-IX-Inhibition Häufig1

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig1anaphylaktische Reaktion Nicht bekanntanaphylaktischer Schock Nicht bekannt

Stoffwechsel- und verminderter Appetit Gelegentlich

Ernährungsstörungen

Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig

Schwindelgefühl Gelegentlich

Geschmacksstörung Gelegentlich

Herzerkrankungen Palpitationen Gelegentlich

Gefäßerkrankungen Hypotonie Gelegentlich

Erkrankungen des orale Parästhesie Häufig

Gastrointestinaltrakts Mundgeruch Gelegentlich

Erkrankungen der Nieren und obstruktive Uropathie Häufig

Harnwege Hämaturie Gelegentlich

Nierenkolik Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Erythem an der Injektionsstelle Häufig

Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Gelegentlich

Schmerzen an der Infusionsstelle Gelegentlich1 Die Häufigkeit bezieht sich auf das Auftreten in der Studie mit PUPs. Die beiden Ereignisse Faktor-IX-

Inhibition und Überempfindlichkeit traten in Studie IV bei demselben PUP auf. Siehe Beschreibungausgewählter Nebenwirkungen.

Im gesamten klinischen Studienprogramm trat bei einem (zuvor unbehandelten) Patienten in Studie IV einniedriger Titer von Faktor-IX-Hemmkörpern in Verbindung mit Überempfindlichkeit auf (siehe

Abschnitt 5.1). Nach der Markteinführung wurden die Entwicklung von Faktor-IX-Inhibitoren und

Überempfindlichkeit (einschließlich Anaphylaxie) beobachtet.

Es ist zu erwarten, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei

Erwachsenen entsprechen. Informationen zum Umfang und der Altersstruktur der Sicherheitsdatenbank bei

Kindern siehe Abschnitt 5.1.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasin Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen von Dosierungen, die über den für ALPROLIX empfohlenen Dosierungen liegen,wurden nicht beschrieben.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code: B02BD04

Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 55.000 Dalton. Er ist ein

Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor. Faktor IX wird durch den Faktor XIa auf dem intrinsischen Wegund durch den Faktor-VII-/Gewebefaktorkomplex auf dem extrinsischen Gerinnungsweg aktiviert. In

Verbindung mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert der aktivierte Faktor IX den Faktor X. Dies führt zur

Umwandlung von Prothrombin in Thrombin, das dann Fibrinogen in Fibrin umsetzt. Ein Gerinnsel wirdgebildet.

Hämophilie B ist eine geschlechtsgebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an

Faktor IX beruht. Als Folge davon kann es zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organenkommen, die entweder spontan oder infolge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen können.

Durch die Substitutionstherapie wird der Faktor-IX-Plasmaspiegel angehoben, wodurch einevorübergehende Korrektur des Faktor-Mangels sowie eine Behebung der Blutungsneigungen ermöglichtwird.

ALPROLIX (Eftrenonacog alfa) ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellteslangwirkendes, vollständig rekombinantes Fusionsprotein, das aus dem humanen Gerinnungsfaktor IX undder kovalent daran gebundenen Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 besteht.

Die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptorwird lebenslang exprimiert und ist Teil eines natürlichen Mechanismus, bei dem Immunglobuline voreinem lysosomalen Abbau geschützt werden und wieder in den Blutkreislauf zurückgeführt werdenkönnen, was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ALPROLIX wurde in zwei multinationalen,unverblindeten, pivotalen Studien bei vorbehandelten Patienten (PTPs) untersucht: eine Phase-3-Studie mit

Erwachsenen und Jugendlichen, bezeichnet als Studie I, und eine pädiatrische Phase-3-Studie, bezeichnetals Studie II (siehe Kinder und Jugendliche). Die Sicherheit und Wirksamkeit von ALPROLIX wurdenaußerdem bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) mit schwerer Hämophilie B untersucht (Studie IV);siehe Kinder und Jugendliche.

In Studie I wurde die Wirksamkeit zweier prophylaktischer Behandlungsregimes (festes wöchentliches

Dosierungsintervall mit einer Dosis von 50 I.E./kg und individualisiertes Dosierungsintervall mit100 I.E./kg beginnend alle 10 Tage) jeweils mit einer Bedarfstherapie verglichen. Insgesamt wurden 123vorbehandelte männliche Patienten (12 bis 71 Jahre alt) mit schwerer Hämophilie B (≤ 2 % der endogenen

FIX-Aktivität) in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten wurden mit ALPROLIX behandelt und bis zu77 Wochen lang beobachtet.

Von den 123 Patienten, die Studie I abschlossen, wurden 93 in Studie III (Erweiterungsstudie)aufgenommen und über eine mediane Dauer von insgesamt 6,5 Jahren nachbeobachtet.

Es sollte beachtet werden, dass die annualisierten Blutungsraten (Annualised Bleeding Rates, ABR) nichtvergleichbar sind zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen

Studien.

Prophylaxe mit festem wöchentlichem und individualisiertem Dosierungsintervall

Die mediane Wochendosis betrug bei Patienten im Arm mit festem wöchentlichen Dosierungsintervall der

Studie I 45,17 I.E./kg (Interquartilsabstand [Interquartile Range, IQR] 38,1-53,7). Die entsprechendenmedianen ABR betrugen bei den hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten 2,95 (IQR:

1,01-4,35) und blieben im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]). Die Patienten in Studie IIIwiesen eine mediane Anzahl von 0,38 (IQR: 0,00-1,43) spontanen Gelenkblutungen auf.

Bei den Patienten im Arm mit individualisiertem Dosierungsintervall der Studie I betrug das mediane

Dosierungsintervall 12,53 Tage (IQR: 10,4-13,4). Die entsprechende mediane ABR betrug 1,38 (IQR:

0,00-3,43) und blieb im Verlauf der Studie III ähnlich (1,85 [IQR: 0,76-4,0]).

Bei beiden prophylaktischen Behandlungsregimes waren Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch in

Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich wie in Studie I.

Bei 42 % der Patienten unter individualisierter Prophylaxe und 23,0 % der Patienten unter wöchentlicher

Prophylaxe traten keine Blutungsepisoden auf. Der Anteil an Patienten mit ≥ 1 Zielgelenk zu

Studienbeginn war bei der Prophylaxe mit individualisiertem Dosierungsintervall geringer als bei derwöchentlichen Prophylaxe (27,6 % bzw. 57,1 %).

Behandlung von Blutungen

Von den 636 in Studie I beobachteten Blutungsereignissen konnten 90,4 % mit einer Injektion undinsgesamt 97,3 % mit 2 oder weniger Injektionen kontrolliert werden. Die mediane durchschnittliche Dosispro Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 46,07 (IQR: 32,86-57,03) I.E./kg. Die mediane

Gesamtdosis zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 51,47 I.E./kg (IQR: 35,21-61,73) im

Prophylaxe-Arm mit wöchentlichem Dosierungsintervall, 49,62 I.E./kg (IQR: 35,71-94,82) im Prophylaxe-

Arm mit individualisiertem Dosierungsintervall und 46,58 I.E./kg (IQR: 33,33-59,41) im Arm mit

Bedarfsbehandlung.

Perioperative Behandlung (chirurgische Prophylaxe)

In Studie I und Studie III wurden an 22 Patienten (21 Erwachsene und Jugendliche und 1 pädiatrischer

Patient < 12 Jahre) insgesamt 35 große chirurgische Eingriffe durchgeführt und beurteilt. Von diesen35 großen chirurgischen Eingriffen war bei 28 Eingriffen (80,0 %) eine präoperative Einzeldosis zur

Aufrechterhaltung der Hämostase während des Eingriffs erforderlich. Die mediane durchschnittliche Dosispro Injektion zur Erhaltung der Hämostase während des Eingriffs betrug 94,7 I.E./kg (Bereich: 49 bis152 I.E./kg). Die Gesamtdosis am Tag des Eingriffs reichte von 49 bis 341 I.E./kg, und die Gesamtdosisüber den 14-tägigen perioperativen Zeitraum reichte von 60 bis 1.947 I.E./kg.

Das hämostatische Ansprechen wurde bei 100 % der großen chirurgischen Eingriffe als ausgezeichnet odergut beurteilt.

In Studie II wurden insgesamt 30 vorbehandelte männliche pädiatrische Patienten mit schwerer

Hämophilie B (≤ 2 % der endogenen FIX-Aktivität) eingeschlossen. Die Patienten waren jünger als12 Jahre alt (15 waren < 6 Jahre alt und 15 waren 6 bis < 12 Jahre alt). Alle Patienten wurden mit

ALPROLIX behandelt und bis zu 52 Wochen lang beobachtet.

Alle 30 Patienten erhielten ALPROLIX nach einem Prophylaxe-Dosierungsschema beginnend mit50-60 I.E./kg alle 7 Tage, mit einer Anpassung der Dosis bis maximal 100 I.E./kg und einem

Dosierungsintervall von mindestens ein- bis höchstens zweimal wöchentlich. Von den 30 Patienten, die

Studie II abschlossen, wurden 27 in Studie III (Erweiterungsstudie) aufgenommen. Die mediane

Verweildauer in Studie II+III betrug 2,88 Jahre mit einer medianen Anzahl von 166 Expositionstagen.

In Studie IV wurden 33 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs) im Kindes- und Jugendalter mit schwerer

Hämophilie B (≤ 2 % endogene FIX-Aktivität) eingeschlossen. Das mediane Alter bei Einschluss in die

Studie war 0,6 Jahre (Bereich: 0,08 bis 2 Jahre); 78,8 % der Teilnehmer waren unter 1 Jahr alt. Diemediane Dauer der Behandlung mit ALPROLIX betrug insgesamt 83,01 Wochen (Bereich: 6,7 bis226,7 Wochen), mit einer medianen Anzahl von insgesamt 76 Expositionstagen (Bereich: 1 bis 137 Tage).

Prophylaxe mit individualisiertem Behandlungsregime

In Studie II betrug die mediane durchschnittliche Wochendosis von ALPROLIX 59,40 I.E./kg(Interquartilsabstand 52,95 bis 64,78 I.E./kg) für Patienten < 6 Jahre und 57,78 I.E./kg(Interquartilsabstand 51,67 bis 65,01 I.E./kg) für Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren. Das mediane

Dosierungsintervall betrug insgesamt 6,99 Tage (Interquartilsabstand 6,94 bis 7,03). Es gab keine

Unterschiede zwischen den medianen Dosierungsintervallen der beiden Altersgruppen. Mit Ausnahmeeines Patienten, dessen letzte verschriebene Dosis 100 I.E./kg alle 5 Tage betrug, lagen die letztenverschriebenen Dosen bei den anderen 29 Patienten bei bis zu 70 I.E./kg alle 7 Tage. Bei 33 % derpädiatrischen Patienten traten keine Blutungsepisoden auf. Dosierungsintervalle und Faktorverbrauchwaren in Studie III ähnlich wie in Studie II.

Die medianen annualisierten Blutungsraten bei hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten unter12 Jahren der Studie II betrugen 1,97 (Interquartilsabstand 0,00 bis 3,13) und blieben im Verlauf der

Studie III (Erweiterungsstudie) ähnlich.

Bei den PUPs (Studie IV) betrug die mediane durchschnittliche Wochendosis ALPROLIX 57,96 I.E./kg(Interquartilsabstand 52,45 bis 65,06 I.E./kg), und das mediane Dosierungsintervall betrug 7 Tage(Interquartilsabstand 6,95 bis 7,12 Tage). Dosierungsintervalle und Faktorverbrauch waren in Studie IVähnlich wie in Studie II und III. Von den PUPs, die eine Prophylaxe erhielten, hatten 8 (28,6 %) keine

Blutungsepisoden. Die mediane ABR von allen Teilnehmern unter Prophylaxe betrug 1,24(Interquartilsabstand 0,0 bis 2,49).

Behandlung von Blutungsepisoden

Von den 60 in Studie II beobachteten Blutungsereignissen konnten 75 % mit einer Injektion und insgesamt91,7 % der Blutungsepisoden mit 2 oder weniger Injektionen kontrolliert werden. Die medianedurchschnittliche Dosis pro Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 63,51(Interquartilsabstand 48,92 bis 99,44) I.E./kg. Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer

Blutungsepisode betrug 68,22 I.E./kg (Interquartilsabstand 50,89 bis 126,19).

Von den 58 Blutungsereignissen bei PUPs unter Prophylaxe in Studie IV konnten 87,9 % mit 1 Injektionunter Kontrolle gebracht werden und insgesamt 96,6 % mit 2 Injektionen oder weniger. Die medianedurchschnittliche Dosis pro Injektion zur Behandlung einer Blutungsepisode betrug 71,92 I.E./kg(Interquartilsabstand 52,45 bis 100,81 I.E./kg). Die mediane Gesamtdosis zur Behandlung einer

Blutungsepisode betrug 78,74 I.E./kg (Interquartilsabstand 53,57 bis 104,90 I.E./kg).

Alle pharmakokinetischen Studien mit ALPROLIX wurden bei vorbehandelten Patienten mit schwerer

Hämophilie B durchgeführt. Die in diesem Abschnitt präsentierten Daten wurden mit dem Einstufen-

Gerinnungstest unter Verwendung eines auf Kieselgel basierten und gegen Faktor-IX-Plasmastandardskalibrierten aPTT-Reagenzes ermittelt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden an 22 Patienten (≥ 19 Jahre) untersucht, die ALPROLIX(rFIXFc) erhielten. Nach einer Auswaschphase von mindestens 120 Stunden (5 Tage) erhielten die

Patienten eine Einzeldosis von 50 I.E./kg. Pharmakokinetische Proben wurden vor der Dosisgabe undanschließend an 11 Zeitpunkten bis zu 240 Stunden (10 Tage) nach der Dosisgabe entnommen. Diepharmakokinetischen Parameter der nicht kompartimentellen Analyse nach einer Dosis von 50 I.E./kg

ALPROLIX sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von ALPROLIX (Dosis von 50 I.E./kg)

ALPROLIX

Pharmakokinetische Parameter1 (95 %-KI)n = 220,92

Inkrementelle Recovery (I.E./dl pro I.E./kg)(0,77-1,10)

AUC/Dosis 31,58(I.E.*h/dl pro I.E./kg) (28,46-35,05)46,10

Cmax (I.E./dl)(38,56-55,11)3,17

CL (ml/h/kg)(2,85-3,51)77,60t½ (h)(70,05-85,95)5,03t½α (h)2(3,20-7,89)2 82,12t½β (h)(71,39-94,46)95,82

MRT (h)(88,44-106,21)303,4

Vss (ml/kg)(275,1-334,6)2 11,22

Dauer bis 1 % (Tage)(10,20-12,35)1 Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrischer Mittelwert (95%iges KI) angegeben2 Diese pharmakokinetischen Parameter stammen aus der kompartimentellen Analyse.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; Cmax= maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der Kurve aus der FIX-Aktivität gegendie Zeit; t½= terminale Halbwertszeit; t½α = Verteilungshalbwertszeit; t½β = Eliminationshalbwertszeit; CL = Clearance; Vss =

Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.

Die Eliminationshalbwertszeit (82 Stunden) wird durch die Fc-Region beeinflusst, was in Tiermodellen aufdie Recyclingwege des neonatalen Fc-Rezeptors zurückgeführt wurde.

Anhand der Daten zur FIX-Aktivität bei 161 Patienten aller Altersstufen (2-76 Jahre) mit einem

Körpergewicht zwischen 12,5 und 186,7 kg aus drei klinischen Studien (12 Patienten einer Studie der

Phase 1/2a, 123 Patienten aus Studie I und 26 Patienten aus Studie II) wurde ein populationskinetisches

Modell entwickelt. Die geschätzte CL bei einem typischen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt 2,30 dl/h,das Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt 194,8 dl. Das beobachtete mittlere (SD) Aktivitäts-Zeit-

Profil nach einer Einzeldosis ALPROLIX bei Patienten mit schwerer Hämophilie B ist nachstehenddargestellt (Tabelle 4).

Tabelle 4: Beobachtete mittlere (SD) FIX-Aktivität (I.E./dl) nach einer Einzeldosis ALPROLIX1 (rFIXFc)bei Patienten ≥ 12 Jahre

Dosis10 min 1 h 3 h 6 h 24 h 48 h 96 h 144 h 168 h 192 h 240 h 288 h(I.E./kg)52,9 34,5 28,7 25,1 15,1 9,7 5,050 3,4 (1,1) 3,2 (1,9) 2,6 (1,0) 2,1 (0,9) n. v.

(30,6) (7,3) (6,7) (5,1) (3,9) (3,0) (1,6)112 77,1 36,7 21,8 10,1 4,81 2,86 2,30100 n. v. n. v. n. v. n. v.

(24) (12,8) (8,0) (4,8) (2,6) (1,67) (0,98) (0,94)1 Siehe Abschnitt 4.2; n. v.: nicht verfügbar

Die pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX wurden in Studie I für Jugendliche(pharmakokinetische Probennahme vor der Dosisgabe und an mehreren Zeitpunkten bis zu 336 Stunden[14 Tage] nach der Dosisgabe) und in Studie II für Kinder (pharmakokinetische Probennahme vor der

Dosisgabe und an 7 Zeitpunkten bis zu 168 Stunden [7 Tage] nach der Dosisgabe) bestimmt. Die mit den

Daten von 35 pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren berechneten pharmakokinetischen Parameter sind in

Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Vergleich der pharmakokinetischen Parameter von ALPROLIX (rFIXFc) nach Altersstufen

Studie II Studie I

Pharmakokinetische < 6 Jahre 6 bis < 12 Jahre 12 bis < 18 Jahre

Parameter1 (2, 4) (6, 10) (12, 17)n = 11 n = 13 n = 11

IR 0,5989 0,7170 0,8470(I.E./dl pro I.E./kg) (0,5152; 0,6752) (0,6115; 0,8407) (0,6767; 1,0600)

AUC/Dosis 22,71 28,53 29,50(I.E.*h/dl pro I.E./kg) (20,32; 25,38) (24,47; 33,27) (25,13; 34,63)66,49 70,34 82,22t½ (h)(55,86; 79,14) (60,95; 81,17) (72,30; 93,50)83,65 82,46 93,46

MRT (h)(71,76; 97,51) (72,65; 93,60) (81,77; 106,81)4,365 3,505 3,390

CL (ml/h/kg)(3,901; 4,885) (3,006; 4,087) (2,888, 3,979)365,1 289,0 316,8

Vss (ml/kg)(316,2; 421,6) (236,7; 352,9) (267,4; 375,5)1 Die aus der nicht kompartimentellen Analyse stammenden pharmakokinetischen Parameter sind als geometrischer

Mittelwert (95 %iges-KI) angegeben

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; IR = Inkrementelle Recovery; AUC = Fläche unter der Kurve aus der

FIX-Aktivität gegen die Zeit; t½ = terminale Halbwertszeit; MRT = mittlere Verweildauer; CL = Clearance; Vss =

Verteilungsvolumen im Steady State.

Basierend auf Untersuchungen der Thrombogenität im Kaninchen (Wessler-Test) und auf Studien zur

Toxizität bei wiederholter Gabe (einschließlich Beurteilung der lokalen Toxizität, der männlichen

Fortpflanzungsorgane und elektrokardiographischer Parameter) bei Ratten und Affen lassen diepräklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur

Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential, zur Reproduktionstoxizität oder zur embryofetalen

Entwicklungstoxizität durchgeführt. In einer Studie zur Plazentagängigkeit wurde gezeigt, dass

Eftrenonacog alfa (rFIXFc) bei Mäusen in geringen Mengen die Plazenta passiert.

Histidin

Mannitol

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

Es sollte nur das beigefügte Infusionsset benutzt werden, da es infolge der Adsorption von

Gerinnungsfaktor IX an den Innenflächen einiger Injektionsbestecke zu einem Behandlungsversagenkommen kann.

Ungeöffnete Durchstechflasche4 Jahre

Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel einmalig für bis zu 6 Monate bei

Raumtemperatur (bis zu 30 °C) aufbewahrt werden. Das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank sollteauf dem Umkarton vermerkt werden. Nach Aufbewahrung bei Raumtemperatur darf das Arzneimittel nichtwieder im Kühlschrank gelagert werden. Das Arzneimittel darf nach dem auf der Durchstechflascheangegebenen Verfalldatum oder sechs Monate nach der Entnahme des Umkartons aus dem Kühlschrank(je nachdem, welches Datum früher eintritt) nicht mehr verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 6 Stunden gezeigt, wenn das Arzneimittel bei

Raumtemperatur (bis zu 30 °C) aufbewahrt wird. Das Arzneimittel muss entsorgt werden, wenn es nichtinnerhalb von 6 Stunden verwendet wird. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nachder Rekonstitution verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, liegen die

Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendungin der Verantwortlichkeit des Anwenders. Arzneimittel vor direkter Sonneneinstrahlung schützen.

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren,um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Packung enthält:

- Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-1-Glas) mit Chlorobutyl-Gummistopfen

- 5 ml Lösungsmittel in einer Fertigspritze (Typ-1-Glas) mit Bromobutyl-Gummi-Kolbenstopfen

- eine Kolbenstange

- einen sterilen Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution

- ein steriles Infusionsset

- Alkoholtupfer

- Pflaster

- Gazetupfer

Packungsgröße: 1 Einheit.

Das Pulver zur Injektion in jeder Durchstechflasche muss mit dem bereitgestellten Lösungsmittel(Natriumchloridlösung) aus der Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Durchstechflaschen-Adaptersrekonstituiert werden.

Die Durchstechflasche sollte vorsichtig geschwenkt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.

Die rekonstituierte Lösung sollte klar bis schwach schillernd und farblos sein. Das rekonstituierte

Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Die

Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trübe ist oder Ablagerungen aufweist.

Dieses Produkt ist nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zubeseitigen.

Anleitung zur Zubereitung und Verabreichung

Die nachstehende Anweisung beschreibt die Zubereitung und Verabreichung von ALPROLIX.

Nach der Auflösung des Pulvers zur Herstellung einer Injektionszubereitung mit dem Lösungsmittel ausder Fertigspritze wird ALPROLIX mittels intravenöser (i.v.) Injektion verabreicht. Eine Packung

ALPROLIX enthält:

A) 1 Durchstechflasche mit Pulver

B) 5 ml Lösungsmittel in einer

Fertigspritze

C) 1 Kolbenstange

D) 1 Durchstechflaschen-Adapter

E) 1 Infusionsset

F) 2 Alkoholtupfer

G) 2 Pflaster

H) 1 Gazetupfer

ALPROLIX sollte nicht mit anderen Injektions- oder Infusionslösungen gemischt werden.

Waschen Sie sich die Hände, bevor Sie die Packung öffnen.

1. Überprüfen Sie den Namen und die Stärke auf der Packung, um sicherzustellen, dass diese dasrichtige Arzneimittel enthält. Überprüfen Sie das Verfalldatum auf dem Umkarton von

ALPROLIX. Nicht verwenden, wenn das Verfalldatum des Arzneimittels überschritten ist.

2. Wenn ALPROLIX im Kühlschrank aufbewahrt wurde, warten Sie vor der Anwendung, bis die

Durchstechflasche mit ALPROLIX (A) und die Spritze mit dem Lösungsmittel (B)

Raumtemperatur angenommen haben. Verwenden Sie keine externe Wärmequelle.

3. Stellen Sie die Durchstechflasche auf einesaubere, ebene Oberfläche. Entfernen Sie die

Flip-Top-Kappe aus Kunststoff von der

Durchstechflasche.

4. Reinigen Sie die Oberseite der Durchstechflaschemit einem der in der Packung enthaltenen

Alkoholtupfer (F) und lassen Sie sie an der Lufttrocknen. Vermeiden Sie nach dem Abwischenjede Berührung der Oberseite der

Durchstechflasche bzw. einen Kontakt der

Oberseite mit anderen Gegenständen.

5. Ziehen Sie das Schutzpapier vom durchsichtigen Kunststoffadapter (D) ab. Nehmen Sie den

Adapter nicht aus der Schutzkappe heraus. Vermeiden Sie es, die Innenseite der Packung des

Durchstechflaschen-Adapters zu berühren.

6. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine ebene

Oberfläche. Halten Sie den Durchstechflaschen-

Adapter an seiner Schutzkappe und setzen Sie ihngerade auf die Oberseite der Durchstechflasche.

Drücken Sie den Adapter fest nach unten, bis eroben auf der Durchstechflasche einrastet und der

Adapterdorn durch den Stopfen der

Durchstechflasche dringt.

7. Verbinden Sie die Kolbenstange (C) mit der

Lösungsmittel-Spritze, indem Sie die Spitze der

Kolbenstange in die Öffnung des Spritzenkolbenseinführen. Drehen Sie die Kolbenstange kräftigim Uhrzeigersinn, bis sie fest im Spritzenkolbensitzt.

8. Brechen Sie die weiße, manipulationssichere

Kunststoffkappe von der Lösungsmittel-Spritzeab, indem Sie sie an der Perforation nach untenbiegen, bis sie bricht. Legen Sie die Kappe mitder Oberseite nach unten auf eine ebene

Oberfläche. Berühren Sie nicht die Innenseite der

Kappe oder die Spritzenspitze.

9. Entfernen Sie die Schutzkappe vom Adapter undentsorgen Sie sie.

10. Verbinden Sie die Lösungsmittel-Spritze mit dem

Durchstechflaschen-Adapter, indem Sie die

Spitze der Spritze in die Adapteröffnungeinführen. Drücken und drehen Sie die Spritzekräftig im Uhrzeigersinn, bis sie fest sitzt.

11. Drücken Sie die Kolbenstange langsam nachunten, um das gesamte Lösungsmittel in die

Durchstechflasche mit ALPROLIX zu injizieren.

12. Lassen Sie die Spritze am Adapter und die

Kolbenstange heruntergedrückt und schwenken

Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis sich das

Pulver gelöst hat.

Nicht schütteln.

13. Die fertige Lösung muss vor der Verabreichung visuell überprüft werden. Die Lösung soll klar bisschwach schillernd und farblos sein. Sie dürfen die Lösung nicht verwenden, wenn sie trübe istoder sichtbare Partikel enthält.

14. Achten Sie darauf, dass die Kolbenstange in der

Spritze weiterhin vollständig heruntergedrücktist, und drehen Sie dann die Durchstechflascheauf den Kopf. Ziehen Sie die Kolbenstangelangsam zurück, um die gesamte Lösung durchden Durchstechflaschen-Adapter in die Spritzeaufzuziehen.

Hinweis: Wenn Sie mehr als eine

Durchstechflasche von ALPROLIX pro Injektionverwenden, bereiten Sie jede Durchstechflaschegemäß den obigen Anweisungen (Schritte 1 bis13) einzeln zu. Entfernen Sie die Lösungsmittel-

Spritze und lassen Sie den Durchstechflaschen-

Adapter angeschlossen. Zum Aufziehen derzubereiteten Lösungen aus jeder der einzelnen

Durchstechflaschen kann eine einzelne große

Luer-Lock-Spritze verwendet werden.

15. Nehmen Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-

Adapter ab, indem Sie die Spritze vorsichtigziehen und gegen den Uhrzeigersinn drehen.

16. Entsorgen Sie die Durchstechflasche und den Adapter.

Hinweis: Wenn Sie die Lösung nicht sofort anwenden, sollte die Spritzenkappe vorsichtig wieder auf die

Spritzenspitze aufgesetzt werden. Berühren Sie nicht die Spritzenspitze oder die Innenseite der Kappe.

Nach der Zubereitung kann ALPROLIX vor der Verabreichung bis zu 6 Stunden bei Raumtemperaturaufbewahrt werden. Nach dieser Zeit muss das zubereitete ALPROLIX entsorgt werden. Vor direkter

Sonneneinstrahlung schützen.

Verabreichung (intravenöse Injektion):

ALPROLIX sollte mit dem der Packung beiliegenden Infusionsset (E) verabreicht werden.

1. Öffnen Sie die Packung mit dem Infusionsset und entfernen Siedie Kappe am Ende des Schlauchs. Schließen Sie die Spritze mitder zubereiteten ALPROLIX-Lösung durch Drehen im

Uhrzeigersinn an das Ende des Infusionsschlauchs an.

2. Verwenden Sie bei Bedarf einen Stauschlauch (Tourniquet) und bereiten Sie die Injektionsstellevor, indem Sie die Haut gründlich mit dem zweiten Alkoholtupfer aus der Packung abwischen.

3. Entfernen Sie die gesamte Luft aus dem Infusionsschlauch, indem Sie die Kolbenstangelangsam herunterdrücken, bis Flüssigkeit die Nadel des Infusionsbestecks erreicht hat. Drücken

Sie die Lösung nicht durch die Nadel. Nehmen Sie die durchsichtige Kunststoffschutzhülle vonder Nadel ab.

4. Führen Sie die Nadel des Infusionsbestecks, wie von ihrem Arzt oder dem medizinischen

Fachpersonal gezeigt, in eine Vene ein und entfernen Sie das Tourniquet. Wenn Sie möchten,können Sie eines der Pflaster (G) aus der Packung verwenden, um die Kunststoffflügel der

Nadel an der Injektionsstelle zu fixieren. Das zubereitete Arzneimittel soll über mehrere

Minuten intravenös injiziert werden. Möglicherweise wird Ihr Arzt die für Sie empfohlene

Injektionsgeschwindigkeit ändern, damit es für Sie angenehmer ist.

5. Nachdem die Injektion beendet und die Nadel entfernt wurde,klappen Sie den Nadelschutz über die Nadel und lassen ihneinrasten.

6. Entsorgen Sie die gebrauchte Nadel, nicht verwendete Lösung, die Spritze und die leere

Durchstechflasche auf sichere Weise in einem geeigneten Behälter für medizinische Abfälle, dadiese Materialien andere Menschen verletzen können, wenn sie nicht ordnungsgemäß beseitigtwerden. Die Materialien dürfen nicht wiederverwendet werden.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

EU/1/16/1098/001

EU/1/16/1098/002

EU/1/16/1098/003

EU/1/16/1098/004

EU/1/16/1098/005

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Mai 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Februar 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.