ADENURIC 120mg tablets merkblatt medikamente

ADENURIC 120 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 120 mg Febuxostat.

Jede Tablette enthält 114,75 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Blassgelbe bis gelbe, kapselförmige Filmtabletten mit der Einprägung '120“ auf einer Seite.

ADENURIC wird angewendet zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, diebereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekanntenoder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis).

ADENURIC wird angewendet zur Vorbeugung und Behandlung einer Hyperurikämie beierwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einemmittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unterziehen.

ADENURIC ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Die empfohlene orale Dosis von ADENURIC ist 80 mg 1 × täglich unabhängig von der

Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäurespiegel nach 2 - 4 Wochen immer noch > 6 mg/dl(357 μmol/l) beträgt, kann eine Dosiserhöhung auf ADENURIC 120 mg 1 × täglich in Betrachtgezogen werden.

ADENURIC wirkt ausreichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der Serumharnsäurespiegelerneut getestet werden kann. Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte Senkung des

Serumharnsäurespiegels auf unter 6 mg/dl (357 μmol/l).

Gegen Gichtanfälle wird eine Prophylaxe von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene orale Dosis von ADENURIC ist 120 mg 1 × täglich unabhängig von der

Nahrungsaufnahme. Die ADENURIC-Behandlung sollte zwei Tage vor der zytotoxischen Therapiebegonnen und mindestens 7 Tage fortgeführt werden. Die Behandlung kann abhängig von der Dauerder Chemotherapie je nach ärztlicher Einschätzung auch auf bis zu 9 Tage verlängert werden.

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheitbislang nicht vollständig untersucht (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von

Febuxostat nicht untersucht (Child-Pugh-Klassifikation C).

Gicht: Die empfohlene Dosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung beträgt 80 mg.

Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung liegen nur beschränkt Daten vor.

Tumorlyse-Syndrom: In der Phase-3-Zulassungsstudie (FLORENCE) waren nur Probanden mitschwerer Leberfunktionseinschränkung von der Teilnahme ausgeschlossen. Bei den eingeschlossenen

Patienten war keine Dosisanpassung aufgrund der Leberfunktion erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADENURIC bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Esliegen keine Daten vor.

Zum Einnehmen

ADENURIC ist zur oralen Gabe vorgesehen und kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davoneingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit bestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt,

Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) wurde während der Entwicklungsphase des Arzneimittelsund in einer Studie nach Erteilung der Zulassung (CARES) eine höhere Anzahl von tödlichenkardiovaskulären Ereignissen unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol beobachtet.

In einer weiteren Studie nach Erteilung der Zulassung (FAST) war Febuxostat in Bezug auf die

Inzidenz tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse Allopurinol jedoch nichtunterlegen.

Die Behandlung dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen und diese Patienten solltenregelmäßig überwacht werden.

Weitere Einzelheiten zur kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat sind in Abschnitt 4.8 und

Abschnitt 5.1 zu finden.

Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bishohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom unterziehen und mit ADENURIC behandelt werden, solltenwenn klinisch erforderlich bezüglich ihrer Herzfunktion überwacht werden.

Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische

Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-

Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock. Inden meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostatauf. Einige, aber nicht alle dieser Patienten berichteten über Nierenfunktionseinschränkungen und/odervorangegangene Überempfindlichkeit gegen Allopurinol. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen,einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), warenin einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden.

Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen sollten

Patienten mitgeteilt werden, außerdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwachtwerden (siehe Abschnitt 4.8). Die Febuxostat-Behandlung sollte beim Auftreten von allergischen

Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, sofortabgebrochen werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird. Wenn beim

Patienten allergische Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom und einer akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die

Febuxostatbehandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Mit der Febuxostatbehandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfallsbegonnen werden. Während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen,weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Gewebemobilisiert werden können (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Beginn der Febuxostatbehandlung wirddaher eine Anfallsprophylaxe mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum/Antiphlogistikum (NSAR)oder mit Colchicin über mindestens 6 Monate empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn es während der Febuxostatbehandlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die

Behandlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patientenzugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit

Febuxostat senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.

Bei Patienten mit stark erhöhter Harnsäurebildungsrate (z. B. bei malignen Erkrankungen und deren

Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin inseltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt. Dies wurde im

Rahmen der klinischen Zulassungsstudie mit ADENURIC beim Tumorlyse-Syndrom nichtbeobachtet. Da zu Febuxostat keine Erfahrungen vorliegen, wird dessen Anwendung bei Patienten mit

Lesch-Nyhan-Syndrom nicht empfohlen.

Die Anwendung von Febuxostat wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig mit

Mercaptopurin/Azathioprin behandelt werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase durch Febuxostaterhöhte Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin/Azathioprin verursachen kann, die zu einerschweren Toxizität führen könnten.

Kann die Kombination nicht vermieden werden, wird eine Reduktion der Dosis von

Mercaptopurin/Azathioprin auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis empfohlen, ummögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.3).

Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und die Dosis von Mercaptopurin/Azathioprinsollte anschließend auf Grundlage der Bewertung der therapeutischen Wirkung und des Auftretenseventueller toxischer Wirkungen angepasst werden.

Da es bei Organtransplantatempfängern keine Erfahrungen gibt, wird die Anwendung von Febuxostatin dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Die Verabreichung von 80 mg Febuxostat zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllinan gesunde Probanden führte zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5).80 mg Febuxostat können bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin erhalten, ohne das Risiko eines

Anstiegs der Theophyllinplasmaspiegel angewendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine

Daten vor.

In der kombinierten Auswertung der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Erhöhungen der

Leberfunktionswerte bei mit Febuxostat behandelten Patienten beobachtet (5,0 %). Es wird daherempfohlen, vor Beginn der Febuxostatbehandlung und im weiteren Verlauf je nach klinischem Befundeinen Leberfunktionstest durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 μIE/ml) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat(5,5 %) in offenen Langzeit-Verlängerungsstudien beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostatbei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion zur Anwendung kommen soll (siehe Abschnitt5.1).

Febuxostat-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Angesichts der Wirkungsweise von Febuxostat auf die XO-Hemmung wird die gleichzeitige

Anwendung nicht empfohlen. Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten

Plasmakonzentrationen der beiden Arzneistoffe und somit zu myelotoxischen Wirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat sollte die Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin auf20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die Dosisanpassung, welche auf Basis einer Modellierungs- und Simulationsanalyse von Daten auseiner präklinischen Studie an Ratten vorgeschlagen wurde, ist durch die Ergebnisse einer klinischen

Arzneimittelwechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, die 100 mg Azathioprin allein bzw. einereduzierte Dosis von Azathioprin (25 mg) in Kombination mit Febuxostat (40 oder 120 mg) erhielten,als geeignet bestätigt worden.

Wechselwirkungsstudien zu Febuxostat und einer anderen zytotoxischen Chemotherapie wurden nichtdurchgeführt. Im Rahmen der Tumorlyse-Syndrom-Zulassungsstudie wurden 120 mg Febuxostattäglich an Patienten verabreicht, die gleichzeitig verschiedene andere Chemotherapien inklusivemonoklonaler Antikörper erhielten. Arzneimittelwechselwirkungen und Arzneimittel-

Krankheitswechselwirkungen wurden in dieser Studie allerdings nicht untersucht. Daher könnenmögliche Wechselwirkungen mit einem gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Arzneimittel nichtausgeschlossen werden.

Febuxostat zeigte in vitro eine schwache Hemmung der CYP2C8. In einer Studie an gesunden

Probanden hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1 × täglich zusammen mit einer oralen Einzeldosisvon 4 mg Rosiglitazon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und seinem

Metaboliten N-desmethyl-Rosiglitazon, was darauf hindeutet, dass Febuxostat kein Inhibitor des

CYP2C8-Enzyms in vivo ist. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der Verabreichung von

Febuxostat zusammen mit Rosiglitazon oder anderen CYP2C8-Substraten eine Dosisanpassung fürdiese Präparate erforderlich wird.

Eine Wechselwirkungsstudie mit Febuxostat wurde bei gesunden Probanden durchgeführt umbeurteilen zu können, ob die XO-Hemmung, wie bei anderen XO-Hemmern berichtet, zu einem

Anstieg des zirkulierenden Theophyllinspiegels führen kann. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dassdie Gabe von 80 mg Febuxostat 1 × täglich zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllinkeine Auswirkung auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Theophyllin hatten. Daher ist keinebesondere Vorsicht geboten, wenn 80 mg Febuxostat und Theophyllin zusammen angewendet werden.

Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridinglucuronosyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig.

Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und

Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden wardie gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 × täglich mit einem Anstieg der

Febuxostatexposition (Cmax 28 %, AUC 41 % und t½ 26 %) assoziiert. In klinischen Studien stand die

Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einerklinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.

Febuxostat kann zusammen mit Naproxen angewendet werden, ohne dass für Febuxostat oder

Naproxen Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.

Wirkstarke Induktoren der UGT-Enzyme könnten möglicherweise zu einer verstärkten

Metabolisierung und herabgesetzten Wirksamkeit von Febuxostat führen. Daher wird 1 - 2 Wochennach Behandlungsbeginn mit einem wirkstarken Induktor der Glucuronidierung eine Kontrolle der

Serumharnsäure empfohlen. Umgekehrt kann die Beendigung einer Induktor-Behandlung zu erhöhten

Plasmaspiegeln von Febuxostat führen.

Febuxostat kann zusammen mit Colchicin oder Indometacin angewendet werden, ohne dass eine

Dosisanpassung für Febuxostat oder den gleichzeitig angewendeten anderen Wirkstoff erforderlich ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid ist für Febuxostat keine Dosisanpassungerforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat ist für Warfarin keine Dosisanpassung erforderlich.

Nach Anwendung von Febuxostat (80 mg oder 120 mg einmal täglich) zusammen mit Warfarin wardie Pharmakokinetik von Warfarin bei gesunden Probanden unverändert. INR und Faktor-VII-

Aktivität wurden ebenfalls nicht von der gleichzeitigen Gabe von Febuxostat und Warfarinbeeinflusst.

Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist. In einer

Studie mit Probanden bewirkten 120 mg ADENURIC 1 × täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der

AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische

Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dassdie gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosisanpassungfür diese Substanzen erfordert.

Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das

Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, die Aufnahme von Febuxostat (um etwa 1

Stunde) verzögert und einen Rückgang der Cmax um 32 %, jedoch keine signifikante Veränderung der

AUC bewirkt. Daher kann Febuxostat ungeachtet einer möglichen Einnahme von Antazidaangewendet werden.

Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf

Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des

Fetus/Neugeborenen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekteschädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung oder Geburt schließen(siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Febuxostat solltewährend der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle

Studien haben einen Übergang dieses Wirkstoffs in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der

Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nichtausgeschlossen werden. Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

In Reproduktionsstudien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg/Tag zeigten sich keine dosisabhängigenunerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von ADENURIC aufdie menschliche Fertilität ist unbekannt.

Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie und verschwommenes Sehen wurden im Zusammenhang mit der

Anwendung von Febuxostat berichtet. Patienten sollten beim Steuern eines Fahrzeuges, Bedienen von

Maschinen oder bei der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten vorsichtig sein, bis sie sich einigermaßensicher sein können, dass ADENURIC ihre Leistung nicht nachteilig beeinflusst.

Die bei Gichtpatienten häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (4072 Patienten, die mitmindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden), in Sicherheitsstudien nachder Zulassung (FAST-Studie: 3001 Probanden, die mindestens mit einer Dosis zwischen 80 mg und120 mg behandelt wurden) und durch Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind akute

Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen,

Schwindelgefühl/Benommenheit, Dyspnoe, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Schmerzenin einer Extremität, Ödeme und Abgeschlagenheit. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leichtoder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat,einige davon im Zusammenhang mit systemischen Symptomen, und seltene Fälle plötzlichen Herztodstraten nach Markteinführung auf.

Häufige (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1 000 bis < 1/100) und seltene (≥ 1/10 000 bis< 1/1 000) Nebenwirkungen, die bei mit Febuxostat behandelten Patienten auftraten, sind nachfolgendaufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Studien und Erfahrungen nach Markteinführung bei

Gichtpatienten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen (aus kombinierten Studien der Phase 3, Langzeit-

Verlängerungsstudien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Erfahrungen nach

Markteinführung bei Gichtpatienten)

Erkrankungen des Blutes und Seltendes Lymphsystems Panzytopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose*, Anämie#

Erkrankungen des Selten

Immunsystems anaphylaktische Reaktion*, Arzneimittelüberempfindlichkeit*

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich

Thyreotropin im Blut erhöht, Hypothyreose#

Augenerkrankungen Gelegentlichverschwommenes Sehen

Selten

Verschluss einer Netzhautarterie#

Stoffwechsel- und Häufig***

Ernährungsstörungen Akute Gichtanfälle

Gelegentlich

Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, verminderter Appetit,

Selten

Gewichtsabnahme, gesteigerter Appetit, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich

Verminderte Libido, Schlaflosigkeit

Selten

Nervosität, depressive Verstimmung#, Schlafstörung#

Erkrankungen des Häufig

Nervensystems Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Benommenheit

Gelegentlich

Parästhesie, Hemiparese, Somnolenz, Lethargie#,

Geschmacksveränderung, Hypoästhesie, Hyposmie

Selten

Ageusie#, Brennen#

Erkrankungen des Ohrs und Gelegentlichdes Labyrinths Tinnitus

Selten

Schwindel#

Herzerkrankungen Gelegentlich

Vorhofflimmern, Palpitationen, EKG anomal, Arrhythmie#,

Linksschenkelblock (siehe Abschnitt Tumorlyse-Syndrom),

Sinustachykardie (siehe Abschnitt Tumorlyse-Syndrom)

Seltenplötzlicher Herztod*

Gefäßerkrankungen Gelegentlich

Hypertonie, Flush, Hitzewallungen, Blutung (siehe Abschnitt

Tumorlyse-Syndrom)

Selten

Kreislaufkollaps#

Erkrankungen der Atemwege Häufig

Dyspnoe

Gelegentlich

Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen derunteren Atemwege#, Husten, Rhinorrhö#

Selten

Pneumonie#

Erkrankungen des Häufig

Gastrointestinaltrakts Durchfall**, Übelkeit

Gelegentlich

Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch#, aufgetriebener

Bauch, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen,

Mundtrockenheit, Dyspepsie, Verstopfung, hohe Stuhlfrequenz,

Flatulenz, gastrointestinale Beschwerden, Mundulzeration,

Schwellung der Lippen#, Pankreatitis

Selten

Gastrointestinale Perforation#, Stomatitis#

Leber- und Häufig

Gallenerkrankungen Leberfunktionsstörungen**

Gelegentlich

Cholelithiasis

Selten

Hepatitis, Ikterus*, Leberschädigung*, Cholezystitis#

Erkrankungen der Haut und Häufigdes Unterhautzellgewebes Hautausschlag (darunter verschiedene Arten von Hautausschlag,die mit geringerer Häufigkeit berichtet wurden, siehe unten),

Pruritus

Gelegentlich

Dermatitis, Urtikaria, Hautverfärbung, Hautläsion, Petechien,fleckiger Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, papulöser

Ausschlag, Hyperhidrose, Alopezie, Ekzem#, Erythem, nächtliche

Schweißausbrüche#, Psoriasis#, Ausschlag mit Juckreiz#

Selten

Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*,

Angioödem*, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen*, generalisierter Hautausschlag(schwerwiegend)*, schuppiger Ausschlag, follikulärer Ausschlag,blasiger Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, roter konfluierender

Ausschlag, masernförmiger Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Häufig

Bindegewebs- und Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität#

Knochenerkrankungen Gelegentlich

Arthritis, Schmerzen des Stütz- und Halteapparats,

Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelspannung, Bursitis,

Gelenkschwellung#, Rückenschmerzen#, muskuloskelettale

Steifigkeit#, Gelenksteife

Selten

Rhabdomyolyse*, Rotatorensyndrom der Schulter#, Polymyalgiarheumatica#

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich

Harnwege Nierenversagen, Nephrolithiasis, Hämaturie, Pollakisurie,

Proteinurie, Harndrang, Harnwegsinfektion#

Seltentubulo-interstitielle Nephritis*

Erkrankungen der Gelegentlich

Geschlechtsorgane und der Erektile Dysfunktion

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen Häufigund Beschwerden am Ödem, Abgeschlagenheit

Verabreichungsort Gelegentlich

Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Schmerzen#,

Unwohlsein#

Selten

Durst, Wärmegefühl#

Untersuchungen Gelegentlich

Erhöhung der Amylase im Blut, Rückgang der Thrombozytenzahl,

Rückgang der Leukozytenzahl im Blut, Rückgang der

Lymphozytenzahl im Blut, Erhöhung des Kreatins im Blut,

Erhöhung des Kreatinins im Blut, Rückgang des Hämoglobins,

Erhöhung des Blutharnstoffs, Erhöhung der Triglyzeride im Blut,

Erhöhung des Cholesterins im Blut, Abnahme des Hämatokrits,

Erhöhung der Laktatdehydrogenase im Blut, Erhöhung des

Kaliums im Blut, INR erhöht#

Selten

Erhöhung des Blutzuckers, Verlängerung der aktivierten partiellen

Thromboplastinzeit, Erniedrigung der Erythrozytenzahl, Erhöhungder alkalischen Phosphatase im Blut, Kreatinphosphokinase im

Blut erhöht*

Verletzung, Vergiftung und Gelegentlichdurch Eingriffe bedingte Kontusion#

Komplikationen

* Nebenwirkungen, die aus Erfahrungen nach Markteinführung stammen

** Im Zusammenhang mit der Behandlung auftretender nicht-infektiöser Durchfall und erhöhte

Leberfunktionswerte in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien sind häufiger bei

Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt werden.

*** Siehe Abschnitt 5.1 bezüglich der Inzidenzen von akuten Gichtanfällen in den individuellenrandomisierten kontrollierten Phase-3-Studien# Nebenwirkungen, die aus Sicherheitsstudien nach der Zulassung stammen

Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber

Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse undanaphylaktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolysesind gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Blasen,

Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostatkönnen mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltriertemakulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge, sowie

Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und

Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Leber und Nieren, einschließlich tubulo-interstitieller Nephritis) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monatebeobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der

Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Zulassungsstudie FLORENCE (FLO-01), welche

Febuxostat mit Allopurinol bei 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen verglich, die sicheiner Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS)unterzogen, traten nur bei insgesamt 22 Patienten (6,4 %) Nebenwirkungen auf, nämlich 11 (6,4 %)

Patienten in jeder Behandlungsgruppe. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig.

Insgesamt zeigte die FLORENCE-Studie zusätzlich zu den bisherigen Erfahrungen mit ADENURICbei Gicht keinerlei besondere Sicherheitsbedenken auf, mit Ausnahme der folgenden drei

Nebenwirkungen (ebenfalls in Tabelle 1 oben aufgeführt).

Gelegentlich: Linksschenkelblock, Sinustachykardie

Gelegentlich: Blutung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Patienten mit einer Überdosierung sollten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gichtmittel, Urikostatika, ATC-Code: M04AA03.

Harnsäure ist beim Menschen das Endprodukt des Purinmetabolismus und entsteht im Rahmen der

Reaktionskaskade Hypoxanthin → Xanthin → Harnsäure. Beide Schritte in diesem Reaktionswegwerden durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert. Febuxostat ist ein 2-Aryl-Thiazol-Derivat, das seinetherapeutische Wirkung über eine selektive XO-Hemmung entfaltet und auf diese Weise den

Serumharnsäurespiegel senkt. Febuxostat ist ein wirkstarker, nicht Purin-selektiver Inhibitor der XO(NP-SIXO) mit einem Ki-Wert für die In-vitro-Hemmung, der unterhalb des nanomolaren Bereichsliegt. Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat sowohl die oxidierten als auch die reduzierten

Formen von XO wirkstark hemmt. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat die anderenam Purin- bzw. Pyrimidinmetabolismus beteiligten Enzyme wie Guanindeaminase,

Hypoxanthinguaninphosphoribosyltransferase, Orotatphosphoribosyltransferase,

Orotidinmonophosphatdecarboxylase oder Purinnucleosidphosphorylase nicht.

Die Wirksamkeit von ADENURIC wurde in drei Pivotalstudien der Phase 3 (den beiden

Pivotalstudien APEX- und FACT-Studie und der zusätzlichen CONFIRMS-Studie, wie untenbeschrieben), die mit 4.101 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt wurden, gezeigt. Injeder Pivotalstudie der Phase 3 zeigte ADENURIC eine gegenüber Allopurinol überlegene

Wirksamkeit bezüglich der dauerhaften Senkung des Serumharnsäurespiegels. Der primäre

Wirksamkeitsendpunkt war in der APEX- und der FACT-Studie der Anteil der Patienten, bei denendie letzten drei monatlich bestimmten Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) waren. In derzusätzlichen Phase-3-Studie CONFIRMS, von der die Ergebnisse erst nach der erstmaligen Erteilungeiner Marktzulassung für ADENURIC verfügbar waren, war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der

Anteil der Patienten deren Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl bei der letzten Visite war. In diese

Studien wurden keine Patienten aufgenommen, die ein Organtransplantat erhalten hatten (siehe

Abschnitt 4.2).

APEX-Studie: Die Allopurinol- und Placebo-kontrollierte Wirksamkeitsstudie zu Febuxostat (APEX)war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische 28-wöchige Studie der Phase 3.

Eintausendzweiundsiebzig (1.072) Patienten wurden randomisiert: Placebo (n = 134), ADENURIC80 mg 1 × täglich (n = 267), ADENURIC 120 mg 1 × täglich (n = 269), ADENURIC 240 mg 1 ×täglich (n = 134) oder Allopurinol 300 mg 1 × täglich (n = 258) für Patienten mit einem

Serumkreatininwert zu Studienbeginn (baseline) von ≤ 1,5 mg/dl oder 100 mg 1 × täglich (n = 10) für

Patienten mit einem Serumkreatininwert zu Studienbeginn von > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl.

Zweihundertvierzig (240) mg Febuxostat (2 × die empfohlene Höchstdosis) war die Dosis, die zur

Bewertung der Sicherheit verabreicht wurde.

Die APEX-Studie zeigte im Hinblick auf die Senkung der Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl(357 μmol/l) (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der

Behandlung mit ADENURIC 80 mg 1 × täglich als auch mit ADENURIC 120 mg 1 × täglichgegenüber der Behandlung mit herkömmlich verwendeten Dosen Allopurinol 300 mg (n =258)/100 mg (n = 10).

FACT-Studie: Die Febuxostat/Allopurinol-kontrollierte klinische Studie (FACT) war einerandomisierte, doppelblinde, multizentrische 52-wöchige Studie der Phase 3. Siebenhundertsechzig(760) Patienten wurden randomisiert: ADENURIC 80 mg 1 × täglich (n = 256) oder ADENURIC120 mg 1 × täglich (n = 251) oder Allopurinol 300 mg 1 × täglich (n = 253).

Die FACT-Studie zeigte im Hinblick auf die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels unter6 mg/dl (357 μmol/l) die statistisch signifikante Überlegenheit sowohl der Behandlung mit

ADENURIC 80 mg 1 × täglich als auch mit ADENURIC 120 mg 1 × täglich gegenüber der

Behandlung mit der herkömmlich verwendeten Dosis Allopurinol 300 mg.

Tabelle 2 fasst die Ergebnisse des primären Wirksamkeitsendpunktes zusammen.

Tabelle 2:

Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bei den letzten dreimonatlichen Arztbesuchen

Studie ADENURIC ADENURIC 120 mg Allopurinol80 mg 1 × täglich 1 × täglich 300/100 mg 1 × täglich1

APEX 48 %* 65 %*,# 22 %(28 Wochen) (n = 262) (n = 269) (n = 268)

FACT 53 %* 62 %* 21 %(52 Wochen) (n = 255) (n = 250) (n = 251)

Kombinierte 51 %* 63 %*,# 22 %

Ergebnisse (n = 517) (n = 519) (n = 519)1 Ergebnisse von Patienten, die entweder 100 mg 1 × täglich (n = 10: Patienten mit

Serumkreatininwerten > 1,5 und ≤ 2,0 mg/dl) oder 300 mg 1 × täglich (n = 509) erhielten,wurden für die Analysen zusammengefasst.

* p < 0,001 versus Allopurinol, # p < 0,001 versus 80 mg

Die Fähigkeit von ADENURIC den Serumharnsäurespiegel zu senken, erfolgte unmittelbar undanhaltend. Die Senkung des Serumharnsäurespiegels auf < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) wurde beim

Arztbesuch in Woche 2 beobachtet und dauerhaft über die gesamte Behandlung hinweg beibehalten.

Abbildung 1 zeigt die mittleren Serumharnsäurespiegel im zeitlichen Verlauf für jede

Behandlungsgruppe in den beiden Pivotalstudien der Phase 3.

Abbildung 1: Mittlere Serumharnsäurespiegel in kombinierten Phase-3-Pivotalstudien

Anmerkung: 509 Patienten erhielten Allopurinol 300 mg 1 × täglich; 10 Patienten mit

Serumkreatininwerten > 1,5 und ≤ 2,0 mg/dl erhielten 100 mg 1 × täglich (10 Patienten von 268in der APEX-Studie).240 mg Febuxostat, doppelt so viel wie die empfohlene Höchstdosis, wurden zur Bewertung der

Sicherheit von Febuxostat angewendet.

CONFIRMS-Studie: Die CONFIRMS-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, 26-wöchige

Phase-3-Studie, mit der die Sicherheit und Wirksamkeit von 40 mg und 80 mg Febuxostat im

Vergleich zu 300 mg oder 200 mg Allopurinol bei Patienten mit Gicht und Hyperurikämie bewertetwerden sollten. Zweitausendzweihundertneunundsechzig (2.269) Patienten wurden randomisiert:40 mg ADENURIC tgl. (n = 757), 80 mg ADENURIC tgl. (n = 756) oder 300/200 mg Allopurinol tgl.(n = 756). Wenigstens 65 % der Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere

Nierenfunktionseinschränkung (mit einer Kreatininclearance von 30 - 89 ml/min). Eine Prophylaxegegen akute Gichtanfälle war während der 26-wöchigen Dauer vorgeschrieben.

Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bei der letzten

Visite betrug 45 % für 40 mg Febuxostat, 67 % für 80 mg Febuxostat beziehungsweise 42 % für300/200 mg Allopurinol.

Die APEX-Studie bewertete die Wirksamkeit bei 40 Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung(d. h. Serumkreatinin zu Studienbeginn (baseline) > 1,5 mg/dl und ≤ 2,0 mg/dl). Bei Patienten mit

Nierenfunktionseinschränkung, die in die Behandlung mit Allopurinol randomisiert worden waren,wurde die Dosis auf 100 mg 1 × täglich beschränkt. Mit ADENURIC wurde der primäre

Wirksamkeitsendpunkt bei 44 % (80 mg 1 × täglich), 45 % (120 mg 1 × täglich) und 60 % (240 mg1 × täglich) der Patienten erreicht. In den Behandlungsgruppen, die Allopurinol 100 mg 1 × täglichund Placebo erhalten hatten, waren dies 0 % der Patienten.

Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich des prozentualen Rückgangs der

Serumharnsäurekonzentrationen bei Probanden, ungeachtet ihrer Nierenfunktion (58 % in der Gruppemit normaler Nierenfunktion und 55 % in der Gruppe mit schweren Nierenfunktionsstörungen).

Eine Analyse der Patienten mit Gicht und Nierenfunktionseinschränkungen wurde in der CONFIRMS-

Studie prospektiv festgelegt und zeigte, dass Febuxostat signifikant wirksamer die

Serumharnsäurespiegel auf < 6,0 mg/dl senkte als 300 mg/200 mg Allopurinol bei Patienten, die Gichtund leichte bis mittelschwere Nierenfunktionseinschränkungen hatten (65 % der untersuchten

Patienten).

Etwa 40 % der Patienten (APEX- und FACT-Studie zusammengenommen) hatten zu Studienbeginn(baseline) eine Serumharnsäurekonzentration von ≥ 10 mg/dl. In dieser Untergruppe wurde mit

ADENURIC der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Serumharnsäurekonzentrationen < 6,0 mg/dl bei denletzten 3 Visiten) bei 41 % (80 mg 1 × täglich), 48 % (120 mg 1 × täglich) und 66 % (240 mg 1 ×täglich) der Patienten erreicht. In der Gruppe, die Allopurinol 300 mg/100 mg 1 × täglich erhielt,waren dies 9 %, in der Placebo-Gruppe 0 %.

In der CONFIRMS-Studie betrug der Anteil der Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkterreichten (Serumharnsäurekonzentrationen < 6,0 mg/dl bei der letzten Visite) bei Patienten, die zu

Studienbeginn (baseline) Serumharnsäurekonzentrationen von ≥ 10 mg/dl hatten nach Behandlung mit40 mg Febuxostat tgl. 27 % (66/249), mit 80 mg Febuxostat tgl. 49 % (125/254), beziehungsweise mit300/200 mg Allopurinol tgl. 31 % (72/230).

Klinisches Ergebnis: Anteil der Patienten, die eine Behandlung aufgrund eines Gichtanfallsbenötigten

APEX-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer Anteil der Patientenin der Behandlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat (36 %) eine Behandlung wegen eines akuten

Gichtanfalls im Vergleich zu 80 mg Febuxostat (28 %), 300 mg Allopurinol (23 %), und Plazebo(20 %). Die Gichtschübe nahmen nach der Prophylaxephase zu und dann nach und nach mit der Zeitab. Zwischen 46 % und 55 % der Patienten erhielten eine Behandlung wegen akuter Gichtanfällezwischen Woche 8 und Woche 28. Akute Gichtanfälle während der letzten 4 Wochen der Studie(Wochen 24 - 28) wurden bei 15 % (80, 120 mg Febuxostat), 14 % (300 mg Allopurinol) und 20 %(Plazebo) der Patienten beobachtet.

FACT-Studie: Während der 8-wöchigen Prophylaxephase benötigte ein größerer Anteil der Patientenin der Behandlungsgruppe mit 120 mg Febuxostat (36 %) eine Behandlung wegen eines akuten

Gichtanfalls im Vergleich zu sowohl der Behandlungsgruppe mit 80 mg Febuxostat (28 %) als auch300 mg Allopurinol (23 %). Nach der 8-wöchigen Prophylaxephase nahmen die Inzidenzen von

Gichtschüben zu und dann nach und nach mit der Zeit ab (64 % und 70 % der Patienten erhielten eine

Behandlung wegen eines akuten Gichtanfalls in den Wochen 8 - 52). Akute Gichtanfälle während derletzten 4 Wochen der Studie (Wochen 49 - 52) wurden bei 6 - 8 % (80 mg, 120 mg Febuxostat) und11 % (300 mg Allopurinol) der Patienten beobachtet.

Der Anteil der Patienten, die eine Behandlung eines Gichtanfalls (APEX- und FACT-Studie)benötigten, fiel in den Gruppen, die nach Studienbeginn während der letzten 32 Wochen der

Behandlungsphase (Woche 20 - 24 bis Woche 49 - 52 Intervalle) einen durchschnittlichen

Serumharnsäurespiegel von < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl oder < 4,0 mg/dl erreichten, zahlenmäßiggeringer aus als in der Gruppe, die nach Studienbeginn lediglich einen durchschnittlichen

Serumharnsäurespiegel von ≥ 6,0 mg/dl erreichte.

Während der CONFIRMS-Studie betrugen die prozentualen Anteile der Patienten, die eine

Behandlung wegen akuter Gichtanfälle benötigten (Tag 1 bis Monat 6) 31 % und 25 % für die

Gruppen mit 80 mg Febuxostat beziehungsweise 300 mg Allopurinol. Es wurde kein Unterschiedbezogen auf den Anteil der Patienten beobachtet, die eine Behandlung wegen eines akuten

Gichtanfalls benötigten zwischen den Gruppen mit 80 mg und 40 mg Febuxostat.

EXCEL-Studie (C02-021): Die EXCEL-Studie war eine offene, multizentrische, randomisierte, mit

Allopurinol kontrollierte, 3-Jahres-Phase-3-Verlängerungs-Sicherheitsstudie für die Patienten, welchedie Phase-3-Pivotalstudien (APEX und FACT) abgeschlossen hatten. Eine Gesamtzahl von 1.086

Patienten wurde eingeschlossen: 80 mg ADENURIC tgl. (n = 649), 120 mg ADENURIC tgl. (n = 292)und 300/100 mg Allopurinol tgl. (n = 145). Etwa 69 % der Patienten benötigten keine Veränderungihrer Behandlung, um ihre endgültige stabile Behandlung zu erreichen. Patienten, die 3 aufeinanderfolgende Serumharnsäurespiegel < 6,0 mg/dl hatten, wurden ausgeschlossen.

Die Serumharnsäurespiegel wurden über die Zeit beibehalten (d. h. 91 % und 93 % der Patienten, dieursprünglich mit 80 mg beziehungsweise 120 mg Febuxostat behandelt worden waren, hatten

Serumharnsäurespiegel < 6 mg/dl in Monat 36).

Die in drei Jahren gesammelten Daten zeigten eine Abnahme der Inzidenz von Gichtanfällen, so dassweniger als 4 % der Patienten in den Monaten 16 - 24 und in den Monaten 30 - 36 eine Behandlunggegen einen Gichtschub benötigten (d. h. mehr als 96 % der Patienten benötigten keine Behandlunggegen einen Gichtschub).

46 % und 38 % der Patienten unter bis zum Schluss stabiler Behandlung mit 80 beziehungsweise120 mg Febuxostat tgl. hatten bei ihrer letzten Visite eine komplette Auflösung der primärenertastbaren Tophi, die sie zu Studienbeginn (baseline) gehabt hatten.

Die FOCUS-Studie (TMX-01-005) war eine offene, multizentrische, 5-Jahres-Phase-2-Verlängerungs-

Sicherheitsstudie für die Patienten, die 4 Wochen der doppelblinden Dosierungsphase der Studie

TMX-00-004 mit Febuxostat abgeschlossen hatten. 116 Patienten wurden eingeschlossen underhielten initial 80 mg Febuxostat tgl. 62 % der Patienten benötigten keine Dosisanpassung, um stabile

Serumharnsäurekonzentrationen < 6 mg/dl beizubehalten, und 38 % der Patienten benötigten eine

Dosisanpassung, um ihre endgültige stabile Dosierung zu erreichen.

Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln von < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bei der letzten

Visite war größer als 80 % (81 - 100 %) bei jeder der Febuxostat-Dosierungen.

Während der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Leberfunktionstestauffälligkeiten bei mit

Febuxostat behandelten Patienten (5,0 %) beobachtet. Diese Raten waren ähnlich wie die Raten, diefür Allopurinol (4,2 %) berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4). Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 μIE/ml)wurden bei Patienten beobachtet, die eine langfristige Behandlung mit Febuxostat (5,5 %) erhieltenund auch bei Patienten, die Allopurinol (5,8 %) in den offenen Langzeit-Verlängerungsstudienerhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Die CARES-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Nichtunterlegenheitsstudiezum Vergleich kardiovaskulärer Folgen mit Febuxostat versus Allopurinol bei Patienten mit Gicht undeiner schweren kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese, darunter Myokardinfarkt,

Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, koronarer oder zerebraler

Revaskularisierung, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen transitorisch ischämischer Attacke,peripherer Gefäßerkrankung oder Diabetes mellitus mit Anzeichen einer mikrovaskulären odermakrovaskulären Erkrankung. Um einen sHS-Wert unter 6 mg/dl zu erreichen, wurde die Dosis von

Febuxostat von 40 mg bis 80 mg (unabhängig von der Nierenfunktion) titriert und die Dosis von

Allopurinol in 100-mg-Schritten von 300 bis 600 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oderleichter Niereninsuffizienz und von 200 bis 400 mg bei Patienten mit mittelschwerer

Niereninsuffizienz titriert.

Der primäre Endpunkt bei CARES war der Zeitpunkt des ersten Auftretens von schweren,unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE), die sich aus nicht-tödlichem Herzinfarkt (MI),nicht-tödlichem Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod und instabiler Angina pectoris mit dringender

Koronarrevaskularisation zusammensetzen. Es erfolgte eine Intention-to-Treat-Analyse (ITT) derprimären und sekundären Endpunkte, wobei alle Probanden einbezogen wurden, die randomisiertworden waren und mindestens eine Dosis der doppelt verblindeten Studienmedikation erhalten hatten.

Insgesamt 56,6 % der Patienten brachen die Prüfbehandlung vorzeitig ab und 45 % der Patientenerschienen während der Studie nicht zu allen Untersuchungen.

Insgesamt wurden 6.190 Patienten im Median 32 Monate lang begleitet, die Behandlungsdauer betrugim Median 728 Tage bei Patienten in der Febuxostat-Gruppe (n = 3098) und 719 Tage in der

Allopurinol-Gruppe (n = 3092).

Der primäre MACE-Endpunkt trat mit vergleichbarer Häufigkeit in den Febuxostat- und Allopurinol-

Behandlungsgruppen auf (10,8 % versus 10,4 % der Patienten; Hazard Ratio [HR] 1,03; zweiseitiges,wiederholtes 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,89 - 1,21).

Bei der Analyse der einzelnen Faktoren von MACE war die Häufigkeit von Todesfällen durchkardiovaskuläre Ursachen bei Febuxostat höher als bei Allopurinol (4,3 % versus 3,2 % der Patienten;

HR 1,34; 95%-KI 1,03 - 1,73). Die Häufigkeiten der anderen MACE-Ereignisse waren in der

Febuxostat- und der Allopurinol-Gruppe vergleichbar, d. h. nicht-tödlicher Herzinfarkt (3,6 % versus3,8 % der Patienten; HR 0,93; 95%-KI 0,72 - 1,21), nicht-tödlicher Schlaganfall (2,3 % versus 2,3 %der Patienten; HR 1,01; 95%-KI 0,73 - 1,41) und dringende Koronarrevaskularisation wegeninstabiler Angina pectoris (1,6 % versus 1,8 % der Patienten; HR 0,86; 95%-KI 0,59 - 1,26). Die

Gesamtmortalität war bei Febuxostat ebenfalls höher als bei Allopurinol (7,8 % versus 6,4 % der

Patienten; HR 1,22; 95%-KI 1,01 - 1,47), was hauptsächlich auf der höheren Häufigkeit vonkardiovaskulären Todesfällen in dieser Gruppe beruht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeiten von adjudizierten Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz, von

Krankenhauseinweisungen aufgrund von Arrhythmien, die nicht mit einer Ischämie in Verbindunggebracht wurden, von venösen thromboembolischen Ereignissen und Krankenhausaufenthaltenaufgrund von transitorischen ischämischen Attacken waren für Febuxostat und Allopurinolvergleichbar.

Die FAST-Studie war eine prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindetem Endpunkt zum

Vergleich des kardiovaskulären Sicherheitsprofils von Febuxostat mit dem von Allopurinol bei

Patienten mit chronischer Hyperurikämie (unter Bedingungen, bei denen es bereits zu

Uratablagerungen gekommen war) und mit kardiovaskulären Risikofaktoren (d. h. Patienten ab 60

Jahren und mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor). Die teilnahmeberechtigten

Patienten erhielten vor der Randomisierung eine Allopurinol-Behandlung, wobei bei Bedarf

Dosisanpassungen entsprechend der klinischen Beurteilung, den EULAR-Empfehlungen und derzugelassenen Dosierung vorgenommen wurden. Am Ende der Allopurinol-Einleitungsphase wurdendie Patienten, die einen Serumharnsäurespiegel von < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) aufwiesen oder die diemaximal verträgliche Dosis oder die maximal zugelassene Dosis von Allopurinol erhielten, im

Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Febuxostat oder Allopurinol zu erhalten. Der primäre

Endpunkt der FAST-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses aus demzusammengesetzten Endpunkt der Antiplatelet Trialists' Collaborative (APTC), welcher Folgendesumfasste: i) Krankenhausaufenthalt wegen eines nicht tödlichen Herzinfarkts/eines Biomarker-positiven akuten Koronarsyndroms (ACS); ii) nicht-tödlicher Schlaganfall; iii) Tod aufgrund eineskardiovaskulären Ereignisses. Die primäre Analyse basierte auf dem On-Treatment (OT)-Ansatz.

Insgesamt wurden 6128 Patienten randomisiert, 3063 zur Febuxostat- und 3065 zur Allopurinol-

Gruppe.

In der primären OT-Analyse war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz des primären Endpunkts

Allopurinol nicht unterlegen; dieser trat unter Febuxostat bei 172 Patienten (1,72/100 Patientenjahre)im Vergleich zu 241 Patienten unter Allopurinol (2,05/100 Patientenjahre) auf, mit einer adjustierten

HR von 0,85 (95%-KI 0,70 - 1,03), p < 0,001. Die OT-Analyse für den primären Endpunkt in der

Untergruppe der Patienten mit einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder akuten Koronarsyndroms in der

Vorgeschichte zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen: Es gab 65

Patienten (9,5 %) mit Ereignissen in der Febuxostat-Gruppe und 83 Patienten (11,8 %) mit Ereignissenin der Allopurinol-Gruppe; adjustierte HR 1,02 (95%-KI: 0,74 - 1,42); p = 0,202.

Die Behandlung mit Febuxostat war nicht mit einem Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle oder der

Todesfälle aufgrund aller Ursachen assoziiert, weder in der Gesamtgruppe noch in der Untergruppeder Patienten mit einer Vorgeschichte von Herzinfarkt, Schlaganfall oder akutem Koronarsyndrom.

Insgesamt gab es in der Febuxostat-Gruppe weniger Todesfälle (62 kardiovaskuläre Todesfälle und108 Todesfälle aufgrund aller Ursachen) als in der Allopurinol-Gruppe (82 kardiovaskuläre Todesfälleund 174 Todesfälle aufgrund aller Ursachen).

Unter Febuxostat-Behandlung kam es zu einer stärkeren Senkung der Harnsäurespiegel als unter

Allopurinol-Behandlung.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ADENURIC bei der Vorbeugung und Behandlung des

Tumorlyse-Syndroms wurden in der FLORENCE-Studie (FLO-01) evaluiert. ADENURIC zeigte eineüberlegene und schnellere Harnsäure-Senkung im Vergleich zu Allopurinol.

FLORENCE war eine randomisierte (1:1), doppelblinde Phase-3-Zulassungsstudie, in der 120 mg

ADENURIC 1 × täglich mit 200 bis 600 mg Allopurinol täglich (mittlere tägliche Allopurinol-Dosis[± Standardabweichung] 349,7 ± 112,90 mg) bezüglich der Kontrolle des Serumharnsäurespiegelsverglichen wurden. Geeignete Patienten mussten für eine Allopurinol-Therapie infrage kommen oderkeinen Zugang zu Rasburicase haben. Die primären Endpunkte waren Area-Under-the-Curve-Wertevon Serumharnsäure (AUC sHS1-8) und Veränderungen des Kreatinin-Serumspiegels (sC) jeweils an

Tag 8 gegenüber Werten zu Studienbeginn (baseline).

Insgesamt waren 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen und einem mittleren bis hohen

Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom eingeschlossen, die sich einer Chemotherapie unterzogen. Diemittlere AUC sHS (mg×h/dl) war mit ADENURIC signifikant niedriger (514,0 ± 225,71 versus 708,0± 234,42; Differenz der angepassten Mittelwerte: −196,794 [95 % Konfidenzintervall: −238,600;−154,988]; p < 0,0001). Darüber hinaus waren die mittleren Serumharnsäurespiegel 24 Stunden nach

ADENURIC-Gabe und an allen folgenden Zeitpunkten signifikant verringert. Keinen signifikanten

Unterschied gab es zwischen ADENURIC und Allopurinol in Bezug auf eine Veränderung des

Kreatinin-Serumspiegels (−0,83 % ± 26,98 % versus −4,92 % ± 16,70 %, Differenz der angepassten

Mittelwerte: 4,0970 [95%-Konfidenzintervall: −0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Auch bezüglich dersekundären Endpunkte Auftreten eines über Laborparameter nachweisbaren TLS (laboratory TLS:8,1 % im ADENURIC- bzw. 9,2 % im Allopurinol-Arm; relatives Risiko: 0,875 [95 %

Konfidenzintervall: 0,4408; 1,7369], p = 0,8488) oder klinisch manifesten TLS (clinical TLS: 1,7 %im ADENURIC- bzw. 1,2 % im Allopurinol-Arm; relatives Risiko: 0,994 [95 % Konfidenzintervall:0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Die

Gesamthäufigkeit von therapiebedingten Zeichen und Symptomen betrug 67,6 % für ADENURICversus 64,7 % für Allopurinol, die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen6,4 % versus 6,4 %. In der FLORENCE Studie zeigte ADENURIC eine überlegene Kontrolle der

Serumharnsäurespiegel gegenüber Allopurinol bei Patienten, die für das letztgenannte Arzneimittelvorgesehen waren. Derzeit liegen keine Daten vor, die ADENURIC mit Rasburicase vergleichen. Die

Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat bei Patienten mit akutem schweren TLS, z. B. wenn beiihnen andere Harnsäure-senkenden Therapien versagt haben, ist nicht erwiesen.

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Flächeunter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung einfacher undmultipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mgwird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der größer als der dosisproportionale Anstieg ist.

Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 × täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg

Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale

Eliminationshalbwertzeit (t½) von etwa 5 bis 8 Stunden.

Analysen zur Populationspharmakokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit

Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit ADENURIC 40 - 240 mg 1 × täglich behandeltworden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen

Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Diesspricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetische/pharmakodynamische

Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.

Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0 - 1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84 %). Nach der Einnahmeeinfacher oder multipler oraler Dosen von 80 und 120 mg 1 × täglich beträgt die Cmax etwa 2,8 -3,2 μg/ml und 5,0 - 5,3 μg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-

Tabletten wurde bislang nicht untersucht.

Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 × täglich oder einer einmaligen Dosis von120 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der Cmax um 49 % bzw. 38 %sowie ein Rückgang der AUC um 18 % bzw. 16 % auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante

Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäurekonzentration beobachtet, sofern diesgeprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann ADENURIC unabhängig von den

Mahlzeiten eingenommen werden.

Das scheinbare Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss/F) von Febuxostat liegt im Bereich von 29 bis75 l nach Einnahme von Dosen von 10 - 300 mg. Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgtetwa 99,2 % (primäre Bindung an Albumin) und ist über die Konzentrationsbreite, die mit Dosen von80 und 120 mg erreicht wird, konstant. Die Plasmaproteinbindung der aktiven Metaboliten liegt im

Bereich von etwa 82 % bis 91 %.

Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphatglucuronosyltransferase(UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-Systemverstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von denendrei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In-vitro-Studien bei humanen Lebermikrosomenzeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder

CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglucuronid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und1A9 entsteht.

Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach Einnahme einer 80-mg-Dosis von 14C-markiertem Febuxostat fanden sich etwa 49 % der Dosis im Urin als unverändertes

Febuxostat (3 %), Acylglukuronid des Wirkstoffs (30 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten undihrer Konjugate (13 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (3 %) wieder. Neben der

Ausscheidung über den Urin fanden sich auch etwa 45 % der Dosis im Stuhl als unverändertes

Febuxostat (12 %), Acylglukuronid des Wirkstoffs (1 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten undihrer Konjugate (25 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (7 %) wieder.

Nach der Einnahme multipler Dosen von 80 mg ADENURIC bei Patienten mit leichter,mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionseinschränkung veränderte sich die Cmax von Febuxostatnicht im Verhältnis zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere Gesamt-AUC von

Febuxostat nahm um etwa das 1,8-Fache von 7,5 μg×h/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktionauf 13,2 μg×h/ml in der Gruppe mit schwerer Nierendysfunktion zu. Die Cmax und AUC der aktiven

Metaboliten erhöhten sich um das bis zu 2- bzw. 4-Fache. Bei Patienten mit leichter odermittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg ADENURIC bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-

Klassifikation A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) Leberfunktionseinschränkungveränderte sich die Cmax und AUC von Febuxostat und dessen Metaboliten nicht signifikant im

Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mitschwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt.

Es wurden keine signifikanten Veränderungen im Hinblick auf die AUC von Febuxostat oder dessen

Metaboliten nach Einnahme multipler oraler Dosen von ADENURIC bei älteren Patienten im

Vergleich zu jüngeren Probanden beobachtet.

Nach Einnahme multipler Dosen von ADENURIC waren die Cmax und die AUC bei Frauen um 24 %bzw. 12 % höher als bei Männern. Allerdings waren die gewichtskorrigierten Cmax und AUC für die

Geschlechter ähnlich. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen beobachtet, die über dermaximal beim Menschen auftretenden Exposition lagen.

Die pharmakokinetische Modellierung und Simulation von Rattendaten legt nahe, dass die klinische

Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat auf 20 % oderweniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden sollte, um mögliche hämatologische

Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei männlichen Ratten wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Harnblasentumoren(Übergangszellpapillome und Karzinome) nur in Zusammenhang mit Xanthin-Steinen in derhochdosiert behandelten Gruppe, bei etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen, gefunden.

Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen oder Ratten gab es eine signifikante Zunahmeeiner anderen Tumorart. Diese Befunde werden als Folge einer speziesspezifischen

Purinmetabolisierung und Urinzusammensetzung gesehen und für die klinische Anwendung als nichtrelevant erachtet.

Eine Standardbatterie von Tests zur Genotoxizität ließ keine biologisch relevanten genotoxischen

Wirkungen von Febuxostat erkennen.

Es wurde festgestellt, dass Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag keine Wirkung aufdie Fertilität und Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten hat.

Es gab keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche

Einflüsse auf den Fetus durch Febuxostat. Bei hohen Dosen, die etwa beim 4,3-Fachen derhumantherapeutischen Exposition lagen, trat mütterliche Toxizität auf, die einherging mit einer

Senkung der Aufzuchtleistung und einer Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen von Ratten.

Teratologische Studien bei tragenden Ratten mit Expositionen, die etwa das 4,3-Fache und beitragenden Kaninchen mit Expositionen, die etwa das 13-Fache der humantherapeutischen Expositionbetrugen, ergaben keine teratogenen Wirkungen.

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Hyprolose

Croscarmellose-Natrium

Siliciumdioxid-Hydrat

Opadry II gelb, 85F42129 enthält:

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E 172)

Nicht zutreffend

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Durchsichtige (Aclar/PVC/Aluminium oder PVC/PE/PVDC/Aluminium) Blisterpackung mit 14

Tabletten.

ADENURIC 120 mg ist verfügbar in Packungsgrößen mit 14, 28, 42, 56, 84 und 98 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

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ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. April 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 20. Dezember 2012

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.